四川大學(xué)華西醫(yī)院 2026 開(kāi)年繼 Nature 后，全員中文署名以第一單位首登 Cell

筆者導(dǎo)讀

近年來(lái)，四川大學(xué)華西醫(yī)院多個(gè)團(tuán)隊(duì)深耕醫(yī)學(xué)原始創(chuàng)新，實(shí)力穩(wěn)步躍升。從新冠防控、結(jié)構(gòu)生物學(xué)到腫瘤免疫、精準(zhǔn)診療等領(lǐng)域在Cell、Nature、Science三大國(guó)際頂刊密集產(chǎn)出重磅成果，2026 年再迎突破，陸續(xù)在Nature、Cell發(fā)表原創(chuàng)研究，作為國(guó)家級(jí)疑難重癥診療中心與生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室依托單位，華西醫(yī)院已完成基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化雙線領(lǐng)跑，是中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與高質(zhì)量發(fā)展的核心標(biāo)桿。（小編梳理了華西醫(yī)院的過(guò)往研究放在文末參考文獻(xiàn)列表里供大家查閱，歡迎評(píng)論區(qū)補(bǔ)充?。?/p>

2020 年，四川大學(xué)華西醫(yī)院在Cell上構(gòu)建新冠肺炎 CT 人工智能診斷系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)診斷、定量評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)；同年在Nature上報(bào)道靶向 SARS-CoV-2 RBD 的重組蛋白疫苗，證明其可誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)。2021 年，團(tuán)隊(duì)在Cell上解析 DRD1-Gs 信號(hào)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示多巴胺受體配體識(shí)別與別構(gòu)調(diào)控機(jī)制；同年在Science上發(fā)現(xiàn)具有體內(nèi)抗病毒活性的 SARS-CoV-2 Mpro 抑制劑；并在Nature上解析全長(zhǎng)四膜蟲(chóng)核酶冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，推動(dòng) RNA 催化機(jī)制研究。2023 年，在Science上建立鈀催化 SN2 糖基化反應(yīng)新策略；并先后在Nature和Cell上解析 TAAR1 的配體識(shí)別、G 蛋白偶聯(lián)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，為精神疾病藥物設(shè)計(jì)提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2025 年，在Nature上揭示 FBP1 控制衰老 MASH 肝細(xì)胞向肝癌演化的機(jī)制；在Science上解析天然 RNA 多價(jià)性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；并在 Nature 上發(fā)現(xiàn)鳥(niǎo)類(lèi)胰高血糖素受體組成型激活是其高血糖適應(yīng)的重要分子原因；在Cell上提出靶向 TFAP2β 凝聚體抑制食管鱗癌發(fā)展的新策略。2026 年開(kāi)年，在Nature上揭示致幻劑通過(guò) 5-HT2A 受體介導(dǎo)的 Gi 信號(hào)發(fā)揮作用；并參與Nature多中心研究，報(bào)道 OTOF 相關(guān)耳聾基因治療 2.5 年隨訪結(jié)果。

總體來(lái)看，研究覆蓋了感染病與疫苗、腫瘤發(fā)生發(fā)展、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、精神神經(jīng)藥理、RNA 生物學(xué)、代謝疾病、人工智能醫(yī)學(xué)和基因治療等多個(gè)方向，呈現(xiàn)出四川大學(xué)華西醫(yī)院從臨床問(wèn)題出發(fā)，持續(xù)向基礎(chǔ)機(jī)制、技術(shù)平臺(tái)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用延伸的科研布局。其共同特點(diǎn)在于：一方面依托大型綜合醫(yī)院的臨床資源，回應(yīng)重大疾病診療需求；另一方面借助冷凍電鏡、多組學(xué)、人工智能、結(jié)構(gòu)藥理學(xué)、藥物化學(xué)和基因治療等前沿技術(shù)，將醫(yī)學(xué)問(wèn)題不斷推進(jìn)到分子機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化層面。

在上述持續(xù)高產(chǎn)的研究版圖中，腫瘤免疫治療抵抗的機(jī)制探索始終是一條重要主線。特別是小細(xì)胞肺癌（SCLC），像一個(gè)「堅(jiān)不可摧的堡壘」— 明明突變負(fù)荷高、理論上應(yīng)被免疫系統(tǒng)識(shí)別，卻對(duì) PD-1/PD-L1 抑制劑響應(yīng)率極低，患者中位生存期僅延長(zhǎng)約 2 個(gè)月。長(zhǎng)期以來(lái)的解釋多聚焦于免疫細(xì)胞自身的「功能耗竭」，卻鮮有人問(wèn)：免疫細(xì)胞是否壓根就進(jìn)不去？今天上線的這篇Cell正好解答了這一問(wèn)題。華西醫(yī)院陳崇、劉玉團(tuán)隊(duì)的研究給出了一個(gè)令人耳目一新的答案：SCLC 不是免疫失活，而是被一道血腦屏障樣（BBB-like）的「血管門(mén)」 物理性拒之門(mén)外。

2026 年 5 月 7 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院/生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳崇、劉玉、納飛飛、張衍團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王漫麗團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表研究論文 「A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers」 ，為小細(xì)胞肺癌（SCLC）等神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫治療困境提供了全新解釋 [1]。研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)腫瘤并非單純因?yàn)槊庖呒?xì)胞活性不足而抵抗治療，而是通過(guò)形成血腦屏障樣的「血管門(mén)」，將殺傷性 T 細(xì)胞阻隔在腫瘤之外。進(jìn)一步研究顯示，這一結(jié)構(gòu)由腫瘤細(xì)胞通過(guò) ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號(hào)軸主動(dòng)誘導(dǎo)形成；靶向 IGF1R 的小分子抑制劑 OSI-906 可削弱該屏障，促進(jìn) CD8? T 細(xì)胞浸潤(rùn)，并顯著增強(qiáng)抗 PD-1 治療效果。該機(jī)制在食管、胰腺、前列腺等多種神經(jīng)內(nèi)分泌癌中具有一定保守性，為攻克「免疫冷腫瘤」提供了新的聯(lián)合治療思路。（小編邀請(qǐng)陳崇教授課題組撰寫(xiě)了一篇詳細(xì)的新聞稿解讀，放在本期的第三條，歡迎大家點(diǎn)擊閱讀）

圖 1：文章來(lái)源（圖源：[1]）

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是免疫治療響應(yīng)較差的實(shí)體瘤之一。盡管其突變負(fù)荷較高，理論上更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，但實(shí)際腫瘤組織中 T 細(xì)胞浸潤(rùn)卻十分有限。本研究的重要發(fā)現(xiàn)是：SCLC 的腫瘤血管并非傳統(tǒng)意義上的「滲漏血管」，而是被重塑為一種類(lèi)似血腦屏障的血管結(jié)構(gòu)，即「血管門(mén)（BVG）」。電鏡與免疫熒光結(jié)果顯示，BVG 血管具有增厚的基底膜、密集的內(nèi)皮緊密連接，并被周細(xì)胞緊密包裹，從而在物理層面形成一道進(jìn)入障礙。

那么，這道「血管門(mén)」從何而來(lái)？研究者進(jìn)一步揭示了 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號(hào)軸的作用：SCLC 主轉(zhuǎn)錄因子 ASCL1 上調(diào)分泌蛋白 IGFBP5，后者激活內(nèi)皮細(xì)胞 IGF1 受體，驅(qū)動(dòng)基底膜合成和緊密連接形成。敲除 Igfbp5 或使用 IGF1R 抑制劑 OSI-906 后，BVG 結(jié)構(gòu)隨之松動(dòng)，表現(xiàn)為基底膜變薄、周細(xì)胞包裹減少，CD8? T 細(xì)胞得以進(jìn)入瘤內(nèi)。值得注意的是，OSI-906 單藥對(duì)腫瘤抑制有限，但與抗 PD-1 聯(lián)用后可顯著控制腫瘤進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)把 SCLC 免疫逃逸的解釋?zhuān)瑥膯渭兊拿庖咭种仆卣沟窖芷琳蠈用?，也為神?jīng)內(nèi)分泌癌的聯(lián)合免疫治療提供了「先打開(kāi)通路、再激活免疫」的新策略。

圖 2 SCLC 腫瘤細(xì)胞通過(guò) ASCL1-IGFBP5-IGF1R 軸誘導(dǎo) BVG（圖源：[1]）

研究局限性

需要指出的是，本研究的主要機(jī)制證據(jù)來(lái)自小鼠異位移植模型和體外體系，雖有人源腫瘤樣本驗(yàn)證，仍需在自發(fā) SCLC 或患者來(lái)源異種移植（PDX）模型中進(jìn)一步確認(rèn)。同時(shí)，ASCL1? SCLC 僅代表經(jīng)典亞型，SCLC-I 等亞型本身缺乏 BVG 且免疫治療反應(yīng)相對(duì)較好，提示該機(jī)制并不適用于所有患者。OSI-906 聯(lián)合抗 PD-1 在小鼠中效果明確，但人體劑量、給藥時(shí)序及長(zhǎng)期安全性仍有待臨床驗(yàn)證。

對(duì)本土實(shí)驗(yàn)室的啟示

中國(guó)是 SCLC 高發(fā)國(guó)家，但目前 SCLC 免疫治療基礎(chǔ)研究仍在很大程度上依賴歐美建立的小鼠 GEMM 模型和細(xì)胞系。對(duì)國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室而言，本研究的啟示不僅在于發(fā)現(xiàn)新機(jī)制，也在于模型與轉(zhuǎn)化路徑。華西團(tuán)隊(duì)依托自主構(gòu)建的 GEOMM 平臺(tái)，從中國(guó)患者樣本出發(fā)建立更貼近人類(lèi)疾病特征的模型，值得借鑒。同時(shí)，OSI-906 的再定位提示：對(duì)既往療效有限的藥物，可重新從「改變腫瘤微環(huán)境」而非「直接殺瘤」的角度評(píng)估其聯(lián)合價(jià)值。未來(lái)，國(guó)內(nèi)豐富的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤樣本也有望支持更多「血管免疫學(xué)」方向探索。

結(jié)語(yǔ)

總體而言，本項(xiàng)研究揭示了小細(xì)胞肺癌等神經(jīng)內(nèi)分泌癌可通過(guò) ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號(hào)軸誘導(dǎo)形成血腦屏障樣「血管門(mén)」，從而物理性限制 T 細(xì)胞浸潤(rùn)，并削弱免疫治療效果。在此基礎(chǔ)上，IGF1R 抑制劑聯(lián)合抗 PD-1 的策略在動(dòng)物模型中顯示出明顯增效作用，為攻克這類(lèi)「免疫冷腫瘤」提供了新的研究方向。該研究由華西醫(yī)院陳崇、劉玉團(tuán)隊(duì)與成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王漫麗、華西醫(yī)院納飛飛和張衍等合作完成，共同第一作者為王怡勻、鐘艾伶和王博。該團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期深耕腫瘤免疫治療耐藥機(jī)制與精準(zhǔn)模型構(gòu)建，并在Nature、Cancer Cell等期刊持續(xù)發(fā)表重要成果。此次Cell論文進(jìn)一步體現(xiàn)了華西醫(yī)院生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化融合方面的創(chuàng)新能力。

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