Cell |?呂鵬等揭示HOXA位點反義長鏈非編碼RNA上的遺傳變異調控人造血干細胞功能

人類造血干細胞 （Hematopoietic Stem Cell，HSC）作為血液和免疫細胞的持續產生源，其 穩態是 維持 終身正常造血的 重要 基礎。過去的研究表明，調控 其 自我更新與分化平衡的關鍵因子之一，是在 胚胎 發育和造血 過程 中都具有核心作用的 HOXA 基因簇 【1-4】 。其中， HOXA9 不僅對正常HSC維持至關重要，也常在急性髓系白血病（AML）中異常高表達并驅動惡性進展 【5-7】 。然而， HOXA 位點在人類造血干細胞中究竟如何被精細調控，尤其是人群中的自然遺傳變異 （Germline m utation） 如何影響這一過程并最終驅動血液疾病的發生， 目前 仍不清楚。

2026年5月1日 ，美國哈佛大學附屬波士頓兒童醫院 、霍華德休斯醫學研究院（HHMI）、麻省理工學院Broad 研究所 Vijay G . Sankaran 團隊 博士后 呂鵬 在 Cell 發表題為Genetic variation reveals a homeotic long non-coding RNA that modulates human hematopoietic stem cells的 文章 。該研究首次鑒定并命名了位于HOXA基因簇中的新型lncRNAHOTSCRAMBL ， 并在其上發現了一個先天遺傳保護性變異。該變異能夠通過調控 HOXA9 的選擇性剪接，精細調節造血干細胞的自我更新能力，并抑制 HOXA 驅動的血液腫瘤發生。

研究首先對 HOXA 基因簇 與 血細胞 性狀相關的遺傳變異進行了全基因組關聯 分析 （GWAS ） 。研究人員發現，該區域一個 sentinel variant 與多種血細胞計數降低相關，同時與白血病前狀態 Y染色體的丟失（ LOY） 及 骨髓增殖性腫瘤（MPN） 的 風險下降 相關。經 進一步精細定位 （fine mapping） 后，作者鎖定了功能性候選變異 rs17437411 ，該變異位于 HOXA7 與 HOXA9 之間 一段 無開放閱讀框的反義 長鏈非編碼RNA（ lncRNA ） 上。因此作者根據其位置和 潛在造血調控 功能 ， 將 該lncRNA 命名為HOTSCRAMBL（HOXAOpposite-strandTranscript,Stem-CellRegulator,AntisenseMid-clusterBetweenLoci ）。

圖1. 血細胞表型 GWAS 及精細定位分析鑒定出 HOXA 位點的 rs17437411 變異。

首先，作者系統分析了 HOTSCRAMBL 的表達與細胞定位。結果顯示， HOTSCRAMBL 主要富集于人 CD34 + 造血干祖細胞，并在最原始的 LT-HSC 群體中相對高表達；其亞細胞定位以細胞核及核周區域為主。此外， HOTSCRAMBL 的基因組序列在哺乳動物中較為保守，但在非哺乳類脊椎動物中的相似性明顯降低，目前尚未發現其在其他物種中的直系同源 lncRNA。

為直接研究 HOTSCRAMBL 在原代人 造血干祖細胞 中的功能，作者建立了 HOTSCRAMBL 敲除和rs17437411精確堿基編輯兩種模型。結果顯示， HOTSCRAMBL 缺失會輕度削弱 LT-HSC 維持，而 rs17437411 變異的影響更為顯著，表現為 LT-HSC 比例下降、細胞周期加快、HSC 標志基因下調，以及干性減弱、分化增強；在體內移植和后續功能評估中，這種自我更新受損、分化傾向增強的表型同樣存在，而敲除模型方向一致但程度較輕。進一步分析表明，rs17437411的效應依賴 HOTSCRAMBL 轉錄本本身，其關鍵機制在于損害 HOXA9 的有效剪接與表達：rs17437411 可顯著削弱 HOXA9 前體 mRNA 的剪接，而補回成熟 HOXA9 mRNA 可部分挽救這一缺陷，相比之下，補回 未剪切的 HOXA9 pre-mRNA 則不能有效 回救 。提示 HOXA9 剪接與表達受損是 HOTSCRAMBL rs17437411 導致 HSC 功能障礙的核心機制。

那么， HOTSCRAMBL 究竟是如何影響 HOXA9 剪接的？

作者進一步解析了 HOTSCRAMBL 的RNA二級結構，發現rs17437411會改變其構象平衡，產生野生型中不存在的替代結構。進一步研究表明， HOTSCRAMBL 可通過促進剪接因子 （如SRSF2） 與 HOXA9 新生轉錄本的相互作用來增強 HOXA9 的剪接效率，而rs17437411引起的結構變化會削弱這一作用，從而顯著降低 HOXA9 前體RNA的有效剪接；在 HOTSCRAMBL 缺失時， HOXA9 的基礎剪接雖可部分維持，但不足以支持維持造血干細胞功能所需的表達水平。

最后， 除了正常造血，作者還進一步 研究了 H OTSCRAMBL 在 HOXA9 驅動 白血病 細胞 中的作用。由于 HOXA9高表達是多類高危AML的重要特征，作者在多種 HOXA 依賴性AML細胞系及原代AML樣本中 進行了 HOTSCRAMBL 的編輯 。結果顯示 ， HOTSCRAMBL rs1743741 1 的 引入會 顯著 降低AML細胞的克隆形成能力，并促進其向更成熟的髓系分化。

綜上所述 ，本研究從人群遺傳學信號出發，鑒定到位于HOXA位點的一條反義lncRNA，HOTSCRAMBL，以及HOTSCRAMBL上的保護性點突變rs17437411。更重要的是，對這一保護性變異的研究揭示了一種在進化過程中較晚獲得的、通過lncRNA精細調發育過程中HOX基因剪接的新機制，為理解人類造血干細胞自我更新的調控以及相關血液疾病的發生提供了新的視角。

值得注意的是， rs17437411兼具“輕度降低血細胞計數”和“降低血液腫瘤風險”的特征，也提示其可能 代表一類 具有血液腫瘤保護作用的人體自然變異。 事實上，類似的保護性變異并非個例 。 該課題組此前還曾報道過位于 MSI2 增強子上的保護性變異， 同樣可 通過調控造血干細胞功能降低血液腫瘤發生風險 （參閱： ） 。這一系列發現表明 ， 借助人群遺傳學與機制生物學的結合，未來有望在基因組中發現更多隱藏的造血調控關鍵因子及其天然保護性變異，為血液疾病的預防和干預提供新的靶點。

美國哈佛大學附屬波士頓兒童醫院 、霍華德休斯醫學研究院（HHMI）、麻省理工學院Broad 研究所的 呂鵬 博士為 本 文第一作者， Vijay G. Sankaran 教授 為 本文 通訊作者。 作者 感謝 鄭璞 在MERFISH實驗方面給予指導并慷慨分享探針 ；感謝 李妍 在成像上的幫助。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3

制版人： 十一

參考文獻

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