Sci Immunology丨張連軍團隊揭示檸康酸維持CD8+?T細胞干性并增強抗腫瘤功能的新機制

腫瘤微環境中的代謝物是 T 細胞功能的“ 隱形 指揮官”。 衣康酸（ Itaconic acid ）作為 免疫 代謝領域的熟面孔，由髓源抑制細胞（ MDSC ） 等 產生 且在腫瘤微環境中大量富集 ， 可顯著 抑制 CD8 + T 細胞增殖 與 效應 功能，削弱腫瘤免疫應答。 檸康酸 作為 衣康酸家族成員之一， 同樣 在免疫器官中富集 （ Metabolites, 2021, 26;11(5):270 ） ， 其 在 T 細胞中扮演的是“同謀”還是“臥底”目前尚不清楚 。

202 6 年 5 月 1 日 ，中國醫學科學院系統醫學研究院 / 蘇州系統醫學研究所張連軍團隊 聯合 蘇州大學附屬第二醫院張力元團隊、洛桑大學Ping-Chih Ho團隊 及 蘇州市立醫院國風團隊合作在 Science Immunology 上 發表題為 Citraconate preserves T cell stemness and antitumor immunity 的研究論文 ，發現檸康酸不僅無害，反而是維持CD8+T細胞干性、抑制鐵死亡并增強抗腫瘤免疫的“代謝援軍”。該研究首次揭示了檸康酸通過PDE1A-cAMP-ALOX5信號軸重塑T細胞代謝與命運，為腫瘤免疫治療提供了新的代謝干預靶點和聯合策略。

冷腫瘤對免疫檢查點阻斷（ ICB ） 治療 響應 較差 ， 其 根本原因之一是 腫瘤微環境 的代謝應激（低氧、低葡萄糖等）導致浸潤的 CD8 + T 細胞發生耗竭，喪失干性特征，存活時間縮短及效應功能下降 。 研究團隊通過體外模擬腫瘤微環境 條件 （低氧 1% ，低葡萄糖 0.5 mM ） 及 慢性抗原刺激誘導 T 細胞耗竭 ，結合 人 / 鼠腫瘤組織 多組學及質譜分析 ， 發現檸康酸在低氧 環境 、腫瘤組織 及耗竭樣 T 細胞中 含量 顯著降低，而衣康酸 水平則 明顯 升高。 這說明，盡管兩者結構相似，同屬衣康酸家族，但它們在免疫應激中的代謝響應模式截然不同，提示檸康酸可能具有獨特的 T 細胞功能調控作用。 機制 層面 ， 研究團隊發現 檸康酸 能夠 顯著 改善耗竭 T 細胞的線粒體形態及功能 ， 誘導 代謝重編程，提高線粒體氧化磷酸化（ OXPHOS ） 水平 ， 減少 花生四烯酸 等介導的 脂質過氧化 及 鐵死亡。 進一步 深入 研究 發現 ，檸康酸通過 鈣離子 / NFAT 信號通路下調 PDE1A 表達，從而維持耗竭 T 細胞的 cAMP 水平及 PKA-CREB 信號 通路活性 ， 最終 負 向 調控 ALOX5 的轉錄 。 ALOX5 是催化花生四烯酸脂質過氧化的關鍵酶， 其表達下降可有效抑制鐵死亡。 這些結果說明， 檸康酸 切斷了導致 T 細胞“過勞死”（鐵死亡）的分子鏈條，讓 T 細胞在惡劣的腫瘤微環境中既能保持“干細胞樣”的自我更新能力，又能長期發揮殺傷功能。這一發現將鐵死亡、 T 細胞干性與腫瘤免疫治療三個前沿領域有機串聯 。

研究 團隊 在 慢性 LCMV 感染模型及 多種 小鼠腫瘤模型 中 進行了體內 驗證 。結果顯示， 經 檸康酸預處理的 CD8 + T 細胞在體內 表現出更強的干性維持能力 ： 慢性感染模型中 T 細胞比例增多，病毒 載量下降 ； 腫瘤 模型中 T 細胞 細胞存活 率 、效應功能及 抗腫瘤能力 均 顯著增強 。 值得一提的是 ，檸康酸 預處理的 CAR-T 細胞也 顯示出類似的功能提升 ，提示這一策略在細胞免疫治療中具有應用潛力。 此外，通過 灌胃 或 瘤內注射檸康酸聯合 PD-L1 抗體治療 ， 可 進一步協同 增強 T 細胞的抗腫瘤 作用， 延長小鼠生存期， 表明 檸康酸 具有與 ICB 聯合應用的臨床 前景 。 研究團隊還發現，在 CD8 + T 細胞中特異 性 敲除或抑制 ALOX5 ，同樣能夠顯著 增強 T 細胞的抗腫瘤能力 ，進一步驗證了 ALOX5 作為調控 T 細胞功能關鍵靶點的重要性 。

在 臨床 轉化方面 ， 該研究提供了 ： 1 ） 干預靶點：抑制 ALOX5 或補充檸康酸，均可增強 T 細胞功能，且檸康酸作為天然代謝物具有良好的安全性和成藥潛力； 2 ） 聯合策略：檸康酸（口服或瘤內注射）與 PD-L1 抗體協同增效， 為 冷腫瘤的免疫治療提供了“代謝增敏”新思路； 3 ） 預測標志物： TCGA 數據庫分析 顯示 ，在多種腫瘤 類型 中 ， ALOX5 和 PDE1A 的表達與 T 細胞耗竭相關指標呈正相關 。在 接受 ICB 治療的肺癌 患者樣本中 ， 這兩個分子 的 高 表達與治療響應 不佳及不良預后相關 ， 提示 它們 可作為 評估 ICB 療效 的 的潛在生物標志物 。

蘇州 系統 醫學研究 所張連軍研究員、蘇州大學附屬第二醫院 （核工業總醫院）副院長 張力元 教授 、 瑞士 洛桑大學 Ping-Chih Ho 教授和蘇州市立醫院國風主任為該論文的共同通訊作者。系統所李文輝副研究員、葛敏敏助理研究員、北京協同醫學院博士研究生羅子怡和倪敏菊為該論文的共同第一作者。

張連軍，中國醫學科學院系統醫學研究院 / 蘇州系統醫學研究所研究員，北京協和醫學院博士生導師，免疫與炎癥全國重點實驗室核心成員 。 課題組長期致力于腫瘤免疫治療新策略開發及轉化研究，截止目前共計發表文章 60 余篇，他引 6000 余次，其中以最后通訊作者在 Science Immunology （ 2026 ）、 Immunity (2025) 、 Cellul ar & Molecular Immunology (2025 ， 2023 ， 2021) 、 Cell Reports Medicine (2025) 、 Cell Metabolism (2020) 、 Trends in Cancer (2025 ， 2020) 等雜志發表 SCI 論文 20 余篇。 歡迎具備 蛋白質設計與進化 、 人工智能、 計算生物學 、腫瘤 / 細胞 / 免疫生物學、 細胞代謝等 背景、對腫瘤免疫治療研究有興趣的博士或即將畢業博士加入團隊。

10.1126/sciimmunol.adz0348

制版人： 十一

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