PNAS丨黃啟超/邢金良團隊揭示線粒體融合異質性驅動混合型肝癌發生新機制

腫瘤異質性是惡性腫瘤難治、易復發和預后差的重要原因。同一個腫瘤內部，不同癌細胞往往可以表現出不同的形態、分化方向和生物學行為，這也是腫瘤治療中最具挑戰性的問題之一。混合型肝細胞-膽管細胞癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHC）正是腫瘤異質性的典型代表。這類肝癌在同一腫瘤中同時含有肝細胞癌樣成分和膽管癌樣成分，臨床惡性程度高、復發風險大、治療選擇有限，患者總體預后較差。長期以來，研究者一直試圖回答一個關鍵問題：為什么同一個腫瘤會同時“長出”兩種不同類型的癌細胞？現有研究多從基因突變、信號通路或腫瘤微環境角度尋找答案，而細胞器狀態，尤其是線粒體形態變化在其中的作用，尚未得到充分關注。

近日，空軍軍醫大學黃啟超教授、邢金良教授團隊在美國國家科學院院刊PNAS在線發表題為 Mitochondrial fusion heterogeneity drives bidirectional tumor phenotypic transition in combined hepatocellular–cholangiocarcinoma的研究論文。該研究發現，腫瘤細胞內部線粒體融合受損程度的差異，可驅動混合型肝細胞-膽管細胞癌中兩種不同腫瘤表型的形成。換言之，線粒體并不只是腫瘤代謝的“能量工廠”，其動態變化本身也可能決定腫瘤細胞走向何種分化命運。

該研究的一大創新點在于，研究團隊不再將線粒體動力學異常看作腫瘤中的均一性變化，而是首次突出“線粒體融合異質性”這一概念。以往研究通常關注腫瘤細胞整體上線粒體融合或分裂是否異常，而該研究進一步提出：同一腫瘤內部，不同細胞線粒體融合受損程度不同，可能正是造成腫瘤表型復雜化的重要原因。

為驗證這一設想，研究團隊在小鼠肝臟腫瘤發生背景下，建立了線粒體融合關鍵基因 Mfn1 或 Mfn2 的馬賽克敲除模型，使部分肝細胞出現線粒體融合障礙。令人意外的是，在多種經典肝癌模型中，這種線粒體融合受損的異質性均可高頻誘導混合型肝細胞-膽管細胞癌形成，而對照小鼠主要形成典型肝細胞癌。這一結果提示，線粒體融合異常并非腫瘤進展的簡單伴隨現象，而可能直接參與混合型肝癌的發生。

研究團隊進一步在人類臨床樣本中驗證了這一發現：膽管癌樣區域的線粒體融合蛋白MFN1和MFN2表達明顯低于肝細胞癌樣區域；電鏡觀察也顯示，膽管癌樣細胞中的線粒體更加碎片化，提示其線粒體融合受損更為嚴重。這說明，小鼠模型中觀察到的現象并非偶然，而是與人類混合型肝癌的真實病理特征高度一致。更關鍵的是，研究團隊通過“救援實驗”證明，恢復線粒體融合能力可以明顯抑制混合型肝癌的形成。在Mfn1缺失背景下重新表達MFN1后，小鼠腫瘤負荷顯著下降，生存期延長，原本高頻出現的混合型肝癌表型也被明顯抑制。這一結果進一步證明，線粒體融合障礙是推動cHC發生的重要因素，也提示線粒體融合相關分子可能成為未來干預此類腫瘤的新方向。

機制方面，研究團隊發現，不同程度的線粒體融合受損會導致不同水平的氧化應激信號。輕度受損傾向于促進肝細胞癌樣表型形成，而重度受損則更容易推動膽管癌樣表型出現。該過程與HNF4α和HES1等細胞命運調控因子有關。簡而言之，線粒體融合受損程度不同，可能為腫瘤細胞提供了不同的“命運指令”，最終導致同一腫瘤中出現兩種不同的癌細胞類型。

總體而言，該研究從細胞器動態變化角度，為混合型肝細胞-膽管細胞癌的發生提供了全新解釋。研究不僅揭示了線粒體融合異質性與腫瘤表型異質性之間的因果關系，也將線粒體動力學研究從傳統的代謝調控層面，進一步拓展到腫瘤細胞命運決定和譜系分化調控層面。

據悉，空軍軍醫大學陳琳（現德州學院副教授）、王大林博士、秦偉棟碩士為論文共同第一作者，空軍軍醫大學黃啟超教授和邢金良教授為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2521310123

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