Sci Adv | 腦-肝軸新發(fā)現(xiàn)：長期壓力促肝癌！李露/胡霽/蘭月合作揭示慢性應(yīng)激加速肝癌進(jìn)展的新機(jī)制

在快節(jié)奏的現(xiàn)代生活里，長期熬夜、精神緊繃、持續(xù)焦慮已經(jīng)成為很多人的日常狀態(tài)。

中醫(yī)常講 “怒傷肝”，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也早已發(fā)現(xiàn)，長期壓力會(huì)悄悄影響肝臟健康。肝臟是人體最重要的代謝與免疫中樞，對壓力信號格外敏感，但慢性壓力到底是怎樣破壞肝臟穩(wěn)定、并一步步促進(jìn)肝癌發(fā)生發(fā)展的？臨床上，肝癌患者往往伴隨明顯的心理壓力，且預(yù)后更差，這背后究竟藏著怎樣的分子機(jī)制？

2026年5月1日，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院蘭月、上海科技大學(xué)胡霽、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李露團(tuán)隊(duì)合作，在《Science Advances》上發(fā)表研究《Chronic stress disrupts hepatic homeostasis and accelerates liver cancer progression through ADRB2 signaling》。

研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力通過ADRB2（β2腎上腺素能受體）信號通路破壞肝臟穩(wěn)態(tài)，引發(fā)脂肪肝、肝功能損傷，并直接加速肝癌進(jìn)展；阻斷該受體可抑制腫瘤發(fā)展，且人類肝癌樣本中ADRB2高表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)。

長期壓力，會(huì)讓健康肝臟發(fā)生什么變化？

團(tuán)隊(duì)使用慢性束縛應(yīng)激（CRS）模型模擬人類長期壓力狀態(tài)，對小鼠進(jìn)行單細(xì)胞核RNA測序（snRNA-seq）、組織病理和血生化檢測。

結(jié)果顯示，壓力導(dǎo)致肝臟中肝細(xì)胞比例上升、庫普弗細(xì)胞（肝臟的常駐免疫細(xì)胞）減少，代謝與免疫平衡被打破；肝細(xì)胞中脂肪酸代謝、炎癥相關(guān)通路異常激活；小鼠出現(xiàn)高血糖、凝血功能變差、肝臟脂肪變性，同時(shí)轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）升高，提示肝功能受損。

因此，長期壓力會(huì)一步步把健康肝臟推向病變狀態(tài)，出現(xiàn)脂肪肝、炎癥、功能損傷。

慢性壓力不僅傷肝，還會(huì)讓已有的肝癌惡化嗎？

團(tuán)隊(duì)構(gòu)建兩種原位肝癌小鼠模型（Akt;Nras 驅(qū)動(dòng)、β-catenin;c-Met 驅(qū)動(dòng)），分別在造模前 / 后施加慢性壓力。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，壓力組小鼠肝臟腫瘤數(shù)量更多、體積更大、腫瘤占比更高，癌細(xì)胞增殖標(biāo)記 Ki67 顯著升高，肝功能損傷更嚴(yán)重，甚至生存期縮短。無論壓力出現(xiàn)在癌變前還是已長腫瘤后，都會(huì)讓肝癌進(jìn)展更快。

因此，長期壓力加速了肝癌的進(jìn)展，對不同類型肝癌都有促進(jìn)作用。

壓力是如何傳遞到肝臟細(xì)胞的？

研究者對壓力下的肝癌組織進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)腎上腺素能信號高度激活。而在肝癌細(xì)胞上，最主要的應(yīng)激受體就是β2腎上腺素能受體（ADRB2）。

用普萘洛爾阻斷 ADRB2，或在肝細(xì)胞中特異性敲除 ADRB2，都能明顯降低腫瘤負(fù)荷、減少癌細(xì)胞增殖、改善肝功能。人類肝癌樣本中 66.7% 高表達(dá) ADRB2，且 ADRB2 信號越強(qiáng)，患者總生存與無病生存期越短。

因此，壓力通過激活A(yù)DRB2，直接驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞生長并制造促癌環(huán)境；人類肝癌中ADRB2高表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)。

全文總結(jié)

本研究以小鼠與人類臨床樣本為對象，系統(tǒng)證明慢性壓力通過ADRB2 信號軸破壞肝臟穩(wěn)態(tài)、加速肝癌進(jìn)展；長期壓力會(huì)引發(fā)肝脂肪變、肝功能損傷等癌前病變，并直接促進(jìn)癌細(xì)胞增殖；靶向阻斷 ADRB2 可逆轉(zhuǎn)壓力帶來的促癌效應(yīng)，同時(shí)證實(shí)人類肝癌中 ADRB2 高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，完整揭示“腦 - 肝軸”調(diào)控肝癌的新機(jī)制。

小編寄語：

中醫(yī)常說 “怒傷肝”，但長期以來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)一直沒能給出清晰、具體的分子機(jī)制來解釋情緒壓力究竟如何損傷肝臟。本研究發(fā)現(xiàn)壓力并不只是一種心理感受，它會(huì)通過 ADRB2，改變肝臟代謝、免疫環(huán)境與細(xì)胞增殖，一步步推動(dòng)肝損傷和肝癌發(fā)展。

普萘洛爾作為經(jīng)典的 β 受體阻滯劑，早已廣泛用于高血壓、心絞痛與焦慮等問題。本研究在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，它能有效阻斷壓力帶來的促癌作用。由此帶來重要的臨床啟示：普萘洛爾是否可以延緩肝硬化、脂肪肝等肝癌高危人群的癌變進(jìn)程？能否改善已確診肝癌患者的預(yù)后？這些都有待后續(xù)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec0825

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