Science 重磅破解百年謎題！心臟為何幾乎不得癌？每一次跳動都是天然抗癌武器

癌癥幾乎能侵襲人體的每一個器官，從肺、肝、胃腸到骨骼、大腦，惡性腫瘤的蹤跡幾乎無處不在，卻唯獨對心臟 “敬而遠之”。

臨床數據顯示，原發性心臟腫瘤在尸檢中的發生率僅為 0.001%~0.03%，即便是惡性程度極高、極易發生全身轉移的腫瘤，出現心臟轉移的概率也遠低于肝、肺、骨骼等器官，這一現象讓醫學界困惑了近百年：心臟是人體血液循環的核心泵體，每分鐘接收約全身 5% 的血液，源源不斷的血流本應讓循環中的癌細胞極易在此 “登陸定植”，究竟是什么讓心臟成為了癌細胞難以攻克的 “抗癌堡壘”？

近日，發表在國際頂級期刊Science上題為“Mechanical load inhibits cancer growth in mouse and human hearts”的研究中，來自意大利國際遺傳工程和生物技術中心、的里雅斯特大學等機構的科學家團隊，終于揭開了這一謎題的答案：心臟永不停歇的跳動所產生的機械負荷，正是其抑制腫瘤生長的核心秘密。這項研究不僅首次完整闡釋了心臟罕見癌變的底層機制，更開辟了基于機械力干預的癌癥治療全新方向。

研究團隊首先通過體內基因編輯模型，直接證實了心臟對癌變有著與生俱來的強大抵抗力。他們向 7 只LSL-K-RasG12D/+;p53f/f 基因工程小鼠體內，靜脈注射了表達 Cre 重組酶的 AAV9 病毒，通過基因重組同時激活致癌基因K-Ras突變、敲除抑癌基因p53——這兩種是人類癌癥中最常見的致癌驅動事件，足以在多個組織中誘發惡性腫瘤。

2 個月后的檢測結果顯示，小鼠的肝臟、骨骼肌、心臟中發生了同等程度的基因重組，最終在四肢、軀干、頸部等部位的骨骼肌中形成了多例橫紋肌肉瘤，卻在心臟中未發現任何腫瘤形成的跡象。這一結果直接推翻了 “心臟只是沒接觸到致癌信號才幸免” 的猜想，證明心臟內部存在著一套主動抑制癌細胞增殖的防御機制。

為了鎖定這套防御機制的核心，研究人員設計了一套堪稱精妙的體內外實驗體系，精準驗證機械負荷在其中的關鍵作用。

在體內實驗中，他們建立了小鼠頸部異位心臟移植模型：將供體小鼠的心臟取出，把主動脈和肺動脈分別與受體小鼠的頸動脈、頸外靜脈進行吻合，這樣一來，移植的心臟雖然恢復了冠脈灌注，心肌細胞能得到充足的氧氣和營養，卻完全擺脫了正常心臟收縮射血所需承受的機械負荷，成為一個 “機械卸載” 的活體心臟。超聲心動圖驗證顯示，與受體小鼠自身正常跳動的負荷心臟相比，移植的卸載心臟左室的心肌應變、收縮位移、縱向應變率等核心力學參數均出現了顯著下降，同時還觀察到卸載后的心肌細胞重新進入了細胞周期，出現了明顯的增殖現象，這與臨床中終末期心衰患者植入左心室輔助裝置（LVAD）后，心肌卸載伴隨增殖能力恢復的現象完全一致，完美復刻了心臟機械負荷的生理調控效應。

心臟中抑制癌細胞增殖的關鍵機制

與此同時，研究團隊還構建了可精準調控力學環境的體外工程化心臟組織（EHT），這套體系由新生大鼠心肌細胞和成纖維細胞構建而成，能通過金屬支架自主調節組織所承受的機械負荷，同時還能通過培養基鈣濃度控制心肌的搏動狀態，實現靜態無負荷與生理搏動負荷的精準切換。體內外兩套模型的實驗結果高度一致，給出了無可辯駁的結論：生理水平的機械負荷，能顯著抑制肺癌、結腸癌、黑色素瘤細胞在心肌組織內的增殖，而一旦心肌組織的機械負荷被卸載，這些原本在心臟中難以生長的癌細胞，便會開啟瘋狂的增殖模式。

在體內異位心臟移植模型中，研究人員向負荷心臟與卸載心臟的左心室心肌內，分別注射了 1×105 個穩定表達綠色熒光蛋白（GFP）的肺癌細胞。結果顯示，注射后第 3 天，兩組心臟內的癌細胞定植數量完全一致，且通過 TUNEL、cleaved Caspase 3、RIP3 染色檢測，兩組的癌細胞凋亡、壞死水平沒有任何差異，徹底排除了 “癌細胞在正常心臟中更容易死亡” 的可能性。但到了注射后第 14 天，兩組的腫瘤生長出現了天壤之別：正常負荷的心臟中，癌細胞僅能零星生長，占據的左室面積極少超過 20%；而卸載的心臟中，癌細胞已大規模浸潤增殖，幾乎完全替代了正常的心肌組織，Ki67、pHH3 等增殖標志物陽性的癌細胞數量，是負荷心臟組的 2 倍以上。

體外工程化心臟組織的實驗，進一步完善了這一結論。研究人員通過支架調節，將 EHT 分為正常負荷、卸載、過負荷三組，結果顯示，卸載組的癌細胞增殖水平顯著升高，而過負荷組的癌細胞增殖則被完全抑制。在另一組實驗中，研究人員通過鈣剝奪讓 EHT 停止搏動，與正常搏動的 EHT 形成對照，結果同樣令人震撼：靜態無搏動的 EHT 中，癌細胞均勻分布、大量增殖，占據了組織的絕大部分區域；而正常搏動的 EHT 中，癌細胞僅能分布在組織外層的低壓力區域，在靜水壓力更高的組織中心，幾乎看不到癌細胞的蹤跡。通過數學建模模擬，研究人員證實，EHT 在搏動收縮時，組織中心會產生更高的靜水壓縮力，而癌細胞的分布密度，恰好與壓力梯度呈完美的負相關。更關鍵的是，研究團隊通過一系列實驗徹底排除了 “營養競爭” 的干擾：無論是搏動還是靜態 EHT 的培養上清，對癌細胞的增殖都沒有影響；與心肌細胞共培養時，即便以 180 次/分鐘的頻率起搏心肌細胞，也不會因營養消耗抑制癌細胞增殖，直接證明了機械負荷才是抑制癌細胞生長的唯一核心因素。

那么，心臟的機械跳動，究竟是如何把癌細胞的增殖 “牢牢按住” 的？

研究人員結合人類臨床樣本與多組學技術，完整拆解了這一機械信號轉化為抗癌效應的分子通路。他們收集了肺腺癌、結腸癌、皮膚黑色素瘤三種不同原發腫瘤患者的樣本，這些患者均同時出現了心臟轉移與心外器官轉移，通過 GeoMX 空間轉錄組學技術，精準捕獲并對比了同一患者體內，心臟轉移灶與心外原發灶、轉移灶中癌細胞的轉錄組特征。結果發現，無論原發腫瘤來自哪個器官、屬于哪種病理類型，心臟轉移灶中的癌細胞都共享一套高度一致的轉錄特征，其中上調最顯著的基因通路，便是組蛋白去甲基化，多個靶向組蛋白 H3 第 9 位賴氨酸的去甲基化酶（KDM4C、KDM4D）均出現了顯著高表達。

與之相對應的是，心臟轉移灶癌細胞的組蛋白 H3 第 9 位賴氨酸三甲基化（H3K9me3）水平，顯著低于心外腫瘤。H3K9me3 是異染色質形成的核心表觀遺傳標記，其水平直接決定了染色質的壓縮程度：H3K9me3 水平越高，染色質壓縮越緊密，相關基因的轉錄就越難啟動；反之，H3K9me3 水平降低，染色質會發生去壓縮，基因組的 “包裝方式” 會發生徹底改變。

研究人員通過單細胞核轉座酶可及性染色質測序（snATAC-seq）與染色質免疫共沉淀測序（ChIP-seq）進一步證實，在機械負荷的作用下，癌細胞的染色質可及性發生了全局性改變：與細胞周期停滯、機械感知、細胞骨架重塑相關的基因位點可及性顯著升高，而驅動癌細胞增殖、癌癥代謝、去分化的核心基因位點可及性則顯著降低。簡單來說，心臟的機械力通過改變癌細胞基因組的 “包裝結構”，直接關閉了癌細胞的增殖開關，把它們 “鎖” 在了無法分裂的狀態。

為了驗證這一機制的因果關系，研究人員在癌細胞中沉默了上調最顯著的KDM4C和KDM4D，結果發現，癌細胞的 H3K9me3 水平顯著回升，即便在正常搏動的工程化心臟組織中，也重新恢復了大規模增殖的能力，直接證明了組蛋白去甲基化與染色質重塑，是機械負荷抑制癌細胞增殖的核心環節。

而在整個機械信號的傳導過程中，一個名為Nesprin-2的蛋白，扮演了無可替代的 “核心開關” 角色。Nesprin-2 是核骨架與細胞骨架連接子（LINC）復合物的核心組成部分，它就像一座橫跨細胞質與細胞核的 “橋梁”，能直接將細胞外的機械力信號傳遞到細胞核內部，是細胞中最重要的機械傳感器之一。研究人員在肺癌、結腸癌、黑色素瘤細胞中，分別沉默了編碼 Nesprin-2 的Syne2基因，結果發現，失去 Nesprin-2 的癌細胞，完全喪失了對機械負荷的感知能力：在正常搏動的工程化心臟組織中，它們不再受到機械力的增殖抑制，出現了大規模的擴增；更關鍵的是，將沉默了 Nesprin-2 的肺癌細胞注射到小鼠正常跳動的心臟中后，這些癌細胞徹底突破了心臟的抗癌防御，在生理機械負荷下依然能大量增殖，形成了體積巨大的腫瘤。進一步的檢測顯示，Nesprin-2 沉默后，即便在機械負荷存在的條件下，癌細胞的染色質壓縮程度與 H3K9me3 水平也完全恢復，直接證明了 Nesprin-2 正是心臟將機械跳動轉化為抗癌效應的核心分子傳感器。

這項研究的價值，遠不止于破解了 “心臟為何幾乎不得癌” 這一困擾醫學界百年的謎題，更徹底刷新了我們對癌癥調控的認知。在此之前，腫瘤研究多聚焦于基因、代謝、免疫等生物化學層面的調控，而這項研究首次證實，純粹的物理機械力——器官正常生理活動產生的周期性壓縮應力，能通過機械-表觀遺傳調控，直接決定癌細胞的增殖命運，為癌癥治療開辟了一條前所未有的 “物理抗癌” 新賽道。研究團隊在討論中指出，心臟的收縮產生的是正向壓縮力，這與肺部呼吸產生的負壓拉伸力完全不同，這也解釋了為何同為持續節律運動的器官，肺部卻極易發生原發與轉移腫瘤，為不同器官的腫瘤易感性差異提供了全新的力學解釋。

同時，這項研究也帶來了重要的臨床啟示：目前已有多款靶向組蛋白去甲基化酶（KDMs）的表觀遺傳藥物進入癌癥臨床試驗，而這項研究的結果提示，這類藥物可能會削弱心臟的天然抗癌防御，其心臟安全性需要更嚴格的評估；反過來，基于這項研究發現的機械-表觀遺傳調控通路，未來或許能開發出人工機械刺激設備，通過特定頻率、強度的力學干預，讓人體其他部位的腫瘤也 “感受” 到類似心臟的增殖抑制信號，為實體瘤治療提供一種全新的、非藥物的物理干預手段。

正如同期Science配發的評論中所言，這項研究讓我們重新認識了機械力在生命活動中的核心地位。心臟用每一次永不停歇的跳動，為全身輸送著維持生命的血液，而它隱藏在節律收縮中的 “抗癌超能力”，不僅守護著自身的安全，更有望成為人類攻克癌癥的下一個關鍵突破口。

參考文獻：

Giulio Ciucci,Daniela Lorizio,Nicoletta Bartoloni, et al. Mechanical load inhibits cancer growth in mouse and human hearts. Science(2026).doi:10.1126/science.ads9412.

來源 | 生物谷

編輯 | VOX

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