Nat Cell Biol |?丁俊軍/孫士生/毛洋團(tuán)隊(duì)報(bào)道多糖鏈在細(xì)胞核內(nèi)維持異染色質(zhì)和基因組穩(wěn)定性

糖是生物體的四大分子之一，可通過(guò)多聚化形成多糖鏈。在經(jīng)典教科書中，多糖鏈?zhǔn)冀K有著明確的“活動(dòng)地盤”——它們誕生于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體，隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜或分泌到胞外，在免疫識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞黏附等關(guān)鍵生理過(guò)程中發(fā)揮作用【1-3】。而細(xì)胞核，長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是“糖鏈缺席的區(qū)域”【1】，這一延續(xù)已久的共識(shí)，正被最新研究改寫。

2026年4月28日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院丁俊軍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西北大學(xué)孫士生團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)藥學(xué)院毛洋團(tuán)隊(duì)在Nature Cell Biology上發(fā)表研究論文Nuclear N?glycosylation maintains H3K9me3 heterochromatin and genomic stability，該研究首次報(bào)道多糖鏈位于細(xì)胞核內(nèi)，并且維持H3K9me3異染色質(zhì)和基因組穩(wěn)定性，改寫了“多糖鏈不存在細(xì)胞核內(nèi)”的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，開辟了多糖表觀遺傳學(xué)方向。

細(xì)胞核內(nèi)多糖鏈的鑒定

該研究利用自主研發(fā)的StrucGP方法【4】，在干細(xì)胞、分化細(xì)胞等多種細(xì)胞中鑒定到N-糖鏈（一種通過(guò)糖苷鍵與蛋白質(zhì)天冬酰胺殘基共價(jià)連接的多糖鏈）可修飾內(nèi)核膜蛋白（即N-糖基化修飾）。并通過(guò)免疫熒光、免疫電鏡以及自主開發(fā)的多糖染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序技術(shù)（GlycoChIP-seq）證實(shí)了N-糖基化修飾位于細(xì)胞核內(nèi)（圖1）。

圖1 細(xì)胞核內(nèi)N-糖基化修飾的鑒定與驗(yàn)證策略

細(xì)胞核內(nèi)N-糖基化修飾的功能

該研究通過(guò)內(nèi)核膜蛋白的N-糖基化修飾位點(diǎn)突變、N-糖基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理等多種實(shí)驗(yàn)手段，證實(shí)細(xì)胞核內(nèi)N-糖基化修飾可介導(dǎo)H3K9me3甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1錨定至內(nèi)核膜，進(jìn)而維持核周H3K9me3異染色質(zhì)修飾穩(wěn)態(tài)與基因組穩(wěn)定性，該研究提供了首個(gè)N-糖基化修飾的細(xì)胞核內(nèi)功能。

圖2 細(xì)胞核N-糖基化修飾維持異染色質(zhì)與基因組穩(wěn)定性

N-糖基化修飾出現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi)的機(jī)制

該研究表明，N-糖鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中依賴經(jīng)典的N-糖基化合成機(jī)器對(duì)內(nèi)核膜蛋白進(jìn)行修飾，隨后在GTP酶介導(dǎo)的膜系統(tǒng)動(dòng)態(tài)調(diào)控下完成擴(kuò)散與轉(zhuǎn)運(yùn)，并經(jīng)由核孔復(fù)合體進(jìn)入核內(nèi)膜，從而實(shí)現(xiàn)其在細(xì)胞核內(nèi)的定位，該研究為多糖鏈在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)提供了新途徑。

細(xì)胞核的N-糖基化修飾維持H3K9me3異染色質(zhì)和基因組穩(wěn)定性

本研究有以下幾大創(chuàng)新之處：

1、首次證實(shí)了多糖鏈位于細(xì)胞核內(nèi)，改寫了經(jīng)典認(rèn)識(shí)；

2、揭示了核內(nèi)多糖鏈維持染色質(zhì)修飾穩(wěn)態(tài)，特別是對(duì)異染色質(zhì)形成的重要功能，開辟了多糖表觀遺傳學(xué)方向；

3、報(bào)道了多糖鏈維持基因組穩(wěn)定性的首個(gè)核內(nèi)功能，為多糖鏈的核內(nèi)功能研究奠定了基礎(chǔ)；

4、解析了多糖鏈定位在細(xì)胞核內(nèi)的分子機(jī)制，為完善多糖鏈在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)提供了新認(rèn)知。

至此，曾被認(rèn)為止步于細(xì)胞核之外的多糖鏈，在經(jīng)過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工與塑造后，跨越界限，悄然進(jìn)入細(xì)胞核之中，參與到異染色質(zhì)穩(wěn)態(tài)的維持與基因組穩(wěn)定性的守護(hù)之中。細(xì)胞核內(nèi)潛藏的多糖調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍待挖掘與解析，多糖鏈深耕核內(nèi)的功能圖景，遠(yuǎn)比過(guò)往認(rèn)知更為廣闊深邃，屬于它的科研篇章，才剛剛啟程。

中山大學(xué)唐秀曉、戴然然，四川大學(xué)卿莉及西北大學(xué)張知達(dá)為本文的共同第一作者。中山大學(xué)丁俊軍教授、西北大學(xué)孫士生教授及中山大學(xué)毛洋教授為論文的通訊作者。感謝同濟(jì)大學(xué)高紹榮院士、生物物理研究所朱冰院士等在論文完成過(guò)程中提供的指導(dǎo)和幫助。

值得一提的是，BioArt編輯部也注意到上述工作最早于2025年8月上傳到預(yù)印本bioRxiv，同時(shí)另一篇題為“Nuclear N-Glycosylation Redefines the Glycoscape and Directs Cell Identity”的相關(guān)文章隨后于2025年12月亦上傳至bioRxiv。

來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)療中心與復(fù)旦大學(xué)合作團(tuán)隊(duì)，是從另一視角進(jìn)一步拓展了有關(guān)核膜上蛋白N-糖基化修飾這一新興領(lǐng)域 。不同于 NCB 的研究聚焦于內(nèi)核膜駐留蛋白，該預(yù)印版工作關(guān)注一類經(jīng)典細(xì)胞膜和分泌通路糖蛋白是否能夠以保留 N-糖基化修飾的形式進(jìn)入細(xì)胞核并參與細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典細(xì)胞黏附分子 L1CAM 可作為核心巖藻糖基化的 N-糖蛋白進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并通過(guò) KPNB1 依賴的核轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制參與發(fā)育基因調(diào)控。進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，L1CAM 的 N979 位點(diǎn)核心巖藻糖基化修飾通過(guò) PHOX2B/PDE11A–cAMP 軸影響神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移和腸神經(jīng)元分化，并與 Hirschsprung 疾病相關(guān)病理及藥物干預(yù)相聯(lián)系。該預(yù)印本提示，N-糖蛋白的空間版圖可能不僅限于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)–高爾基體–細(xì)胞膜/分泌路徑，也能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，成為人類發(fā)育和疾病的新型分子調(diào)控層。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01941-9

預(yù)印本：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.08.12.669888v1.abstract；

https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2025.12.17.694357v1

招聘：丁俊軍教授是中山大學(xué)教育部干細(xì)胞與組織工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獨(dú)立PI，研究工作主要集中在胚胎干細(xì)胞、早期胚胎發(fā)育及乳腺癌的表觀遺傳、染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)和相分離調(diào)控機(jī)制。丁俊軍課題組長(zhǎng)期招聘副教授、博士后，也招收博士生、碩士生等，方向?yàn)椋荷镄畔W(xué)、干細(xì)胞、乳腺癌、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等，工作地點(diǎn)可以是廣州或者成都。有意加入Dinglab團(tuán)隊(duì)，請(qǐng)投遞簡(jiǎn)歷，課題組網(wǎng)頁(yè)：https://zssom.sysu.edu.cn/stemcellding/

簡(jiǎn)歷投遞（ 有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡(jiǎn)歷

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Varki, A. et al. Essentials of glycobiology. Fourth edition. edn, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2022).

2. Flynn, R. A. et al. Small RNAs are modified with N-glycans and displayed on the surface of living cells.Cell184, 3109-+, doi:ARTN e2210.1016/j.cell.2021.04.023 (2021).

3. Schjoldager, K. T., Narimatsu, Y., Joshi, H. J. & Clausen, H. Global view of human protein glycosylation pathways and functions.Nat Rev Mol Cell Bio21, 729-749, doi:10.1038/s41580-020-00294-x (2020).

4. Shen, J. C. et al. StrucGP: de novo structural sequencing of site-specific N-glycan on glycoproteins using a modularization strategy.Nat Methods 18, 921-+, doi:10.1038/s41592-021-01209-0 (2021).

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