KRAS賽道打響專利戰(zhàn)

KRAS賽道競爭白熱化之際，專利戰(zhàn)一觸即發(fā)。

4月24日，Revolution Medicines（以下簡稱“RevMed”）向競爭對手Erasca發(fā)出法律侵權警告函，指控對方核心候選藥物ERAS-0015與自己的明星產(chǎn)品RMC-6236（Daraxonrasib）構成實質等同，涉嫌侵犯專利。

這場專利戰(zhàn)發(fā)生的時機耐人尋味——本月，RevMed的全球3期試驗證實其RAS(ON)多選擇性抑制劑Daraxonrasib可使經(jīng)治轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者的生存期延長近一倍，這也是首個將二線PDAC的中位OS拉長到1年以上的藥物。

Daraxonrasib的突破不僅讓RevMed股價暴漲超40%，且形成了“RevMed效應”，帶動KRAS賽道多家海內(nèi)外企業(yè)股價同步上漲。其中，Erasca是漲幅最大的一家——此前，其泛RAS分子膠ERAS-0015在臨床前研究中對標RMC-6236并宣稱更優(yōu)，由此獲得市場的極大關注。

而RevMed發(fā)起侵權指控的時間，正值Erasca公布ERAS-0015治療RAS突變實體瘤患者的1期劑量爬坡初步臨床數(shù)據(jù)。受RevMed指控消息影響，4月27日Erasca股價下跌11%。

對于這一“黃金賽道”上的中國企業(yè)來說，這場訴訟意義重大。ERAS-0015由Erasca在2024年從嘉越醫(yī)藥引進，而據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，目前全球有近10款在研的泛RAS分子膠，中國企業(yè)已成為主要玩家。

正如外媒Endpoints News指出的：這一專利訴訟風波，或將波及生物醫(yī)藥行業(yè)當下的“中國藥企授權潮”。

專利戰(zhàn)起，泛RAS分子膠風險幾何？

RevMed發(fā)出指控是“虛晃一槍”，還是確有其事？又是否會意味著更多機制類似的泛RAS分子膠存在侵權風險？這都需要從RevMed的專利布局來看。

在發(fā)出的法律侵權警告函中，RevMed提出了以下三項指控：

其一，Erasca候選藥物ERAS-0015與RevMed美國專利（專利號：12409225，以下簡稱“225號專利”）中主張的特定組合物構成實質等同，依據(jù)等同原則，ERAS-0015 涉嫌侵犯該225號專利；

其二，某第三方在一項ERAS-0015相關專利事項中，盜用了RevMed主張的商業(yè)秘密，Erasca作為授權被許可方，依據(jù)商業(yè)秘密相關法律需承擔相應責任；

其三，Erasca在公開披露材料中，對ERAS-0015與RMC-6236的臨床前數(shù)據(jù)進行了不當對比。

由此，RevMed提出多項要求，包括Erasca需立即停止在美國境內(nèi)生產(chǎn)、使用、許諾銷售、銷售及進口ERAS-0015。

醫(yī)藥魔方NextPat醫(yī)藥專利檢索平臺顯示，225號專利保護一類RAS抑制劑，這類RAS抑制劑靶向激活態(tài)RAS（即RAS(ON))，通過人工合成配體介導RAS蛋白與廣泛表達的胞質分子伴侶親環(huán)蛋白A（CYPA）結合，形成高親和力三元復合體，進而在 RAS 蛋白上誘導產(chǎn)生全新結合口袋。由此，這一化合物的作用機制是，通過空間位阻封閉RAS與下游效應分子的結合，阻斷致癌信號的傳導與擴增。

簡單來說，RevMed這份專利布局的高明之處，在于其依據(jù)“等同原則”，不只是保護了一個化合物，而是保護了一種技術路線和化合物結構。

RevMed可謂是泛RAS(ON)分子膠的研發(fā)先驅，不難看出這種專利布局意在狙擊后來的跟隨者，而目前全球多款在研的泛RAS(ON)分子膠采取的都是這一路線，包括ERAS-0015，其機制也是靶向RAS(ON)，通過形成RAS-親環(huán)蛋白A蛋白復合物阻斷RAS介導的信號傳導。

除了藥物機制相同，Erasca一直以RMC-6236為對標并宣稱優(yōu)效，也是RevMed此番發(fā)動專利攻擊的原因之一。

在臨床前研究中，Erasca就以RMC-6236為“對照藥物”，稱ERAS-0015對親環(huán)素A的結合親和力約為RMC-6236的 8-20 倍，對細胞增殖的抑制活性增強3-7倍，且在體內(nèi)的滯留時間更長、在腫瘤組織中的暴露量更高；憑借這些優(yōu)勢，在多種 KRAS 突變細胞衍生異種移植（CDX）模型中，ERAS-0015僅需使用RMC-6236的1/8-1/10的劑量，即可達到與后者相當?shù)哪[瘤生長抑制（TGI）效果。

在披露此次1期臨床初步結果時，Erasca延續(xù)了這一策略，稱ERAS-0015治療KRAS G12X突變NSCLC及KRAS G12X 突變PDAC，在不同有效劑量和不同患者人群中，8周未確認客觀緩解率均較RMC-6236更高。

目前，雙方的爭端還處于訴訟發(fā)起階段，ERAS-0015是否構成侵權，尚無定論。但對于采取與RMC-6236類似的技術路線的企業(yè)來說，這無疑是一個需要重視的警鐘。

中國企業(yè)突圍路

大洋彼岸的專利戰(zhàn)硝煙中，已有中國企業(yè)聞風而動。

4月29日，勁方醫(yī)藥發(fā)表聲明，澄清并強調RevMed發(fā)出函件所涉主體、產(chǎn)品、爭議事項均與公司無關，勁方醫(yī)藥的GFH276 具備完全獨立、自主原創(chuàng)的知識產(chǎn)權，不存在類似侵權或商業(yè)秘密爭議風險。

勁方醫(yī)藥進一步表示，其針對Pan-RAS抑制劑項目已構建全面的全球專利布局，涵蓋GFH276化合物結構的專利已于2025年3月6日正式公開，專利保護期預計可至2044年。

而身陷專利大戰(zhàn)中的Erasca，其實也藏有“后手”，且同樣來自中國企業(yè)。

2024年5月，Erasca啟動RAS特許經(jīng)營戰(zhàn)略許可，并引進兩個中國產(chǎn)品，組成其RAS靶向的產(chǎn)品管線。其中ERAS-0015引進自嘉越醫(yī)藥，定位于“潛在同類最優(yōu)的泛RAS分子膠”，另一款產(chǎn)品ERAS-4001則引進自南京明德新藥，是一款“潛在同類首創(chuàng)泛KRAS抑制劑”。值得一提的是，南京明德新藥是藥明康德的全資子公司，專注于小分子藥物研發(fā)。

ERAS-4001是一款高活性、高選擇性KRAS抑制劑，其創(chuàng)新之處是直接鎖定KRAS處于GDP結合非激活狀態(tài)（即KRAS(OFF))，持續(xù)抑制KRAS功能。由此，相較傳統(tǒng)RAS抑制劑，ERAS-4001具備更寬的治療窗口，同時可規(guī)避突變選擇性抑制劑常見的野生型KRAS介導耐藥難題。

目前，ERAS-4001已進入臨床1期階段，探索在KRAS突變實體瘤中的治療潛力。

而且，就在RevMed發(fā)動專利戰(zhàn)，為泛RAS分子膠賽道加上一層不確定的陰云時，另一筆交易讓業(yè)內(nèi)的關注點來到泛KRAS抑制劑上。

4月28日，艾伯維以14.5億美元的期權協(xié)議和Kestrel Therapeutics深度綁定，主要就是看中其口服小分子泛KRAS抑制劑KST-6051，當日，KST-6051完成1期臨床首例患者給藥，用于治療KRAS突變的晚期或轉移性實體瘤。

據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球目前有88款在研的泛KRAS抑制劑，其中3款處于1/2期臨床階段，進度最快，中國企業(yè)占據(jù)兩席，分別為加科思的JAB-23E73和海博為藥業(yè)的HBW-016。加科思已于2025年12月與阿斯利康達成合作，雙方將共同進行JAB-23E73在中國市場的開發(fā)和商業(yè)化。

可以說，當前KRAS賽道的風云變幻帶來一個啟示：當中國創(chuàng)新藥企憑借創(chuàng)新能力在前沿賽道拔得頭籌、對外授權并參與全球競爭，IP的獨立性正在變得前所未有地重要。也只有兼具創(chuàng)新能力和專利攻防能力的企業(yè)，才能真正在全球產(chǎn)業(yè)舞臺上站穩(wěn)腳跟。

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