Nat Commun丨合成致死靶點(diǎn)ELMO2：破解EMT相關(guān)肺癌耐藥

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）不僅驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移，還參與治療抵抗和譜系可塑性，是腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵生物學(xué)過程。在 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌中， EMT 是 導(dǎo)致 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（ EGFR-TKI ）耐藥的重要機(jī)制之一，但目前尚缺乏有效的靶向干預(yù)手段。因此，一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問題是：能否在間質(zhì)樣或 EMT 相關(guān)耐藥的腫瘤細(xì)胞中找到可干預(yù)的選擇性靶點(diǎn)。

2026 年 4 月 17 日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院黃齊洪教授、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院王妹副 主任醫(yī)師 、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院曹鑫研究員和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院周彩存教授等合作在 Nature Communications 發(fā)表論文 ELMO2 is a therapeutic vulnerability in mesenchymal-like and drug-resistant non-small cell lung cancer 。 該研究 基于合成致死策略，發(fā)現(xiàn)靶向ELMO2可選擇性地殺傷間質(zhì)樣表型及EMT相關(guān)EGFR-TKI耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，ELMO2與ELMO3具有合成致死關(guān)系，ELMO2小分子抑制劑C52在體內(nèi)外表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，為克服肺癌耐藥提供了潛在新策略。

研究團(tuán)隊(duì)通過分析 DepMap 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)， ELMO2 在間質(zhì)樣細(xì)胞中為生存必需基因，而在上皮樣細(xì)胞中則非必需。敲低 ELMO2 可選擇性地誘導(dǎo)間質(zhì)樣細(xì)胞死亡，而對上皮樣細(xì)胞無明顯影響。那么，為何間質(zhì)樣細(xì)胞對 ELMO2 存在依賴？ 研究 發(fā)現(xiàn) 這背后是合成致死的遺傳學(xué)原理 —— 兩個(gè)基因單獨(dú)失活不影響生存，但同時(shí)失活則 可 導(dǎo)致 細(xì)胞 死亡。本研究中， ELMO2 與同源基因 ELMO3 功能冗余。 EMT 核心轉(zhuǎn)錄因子 ZEB1 在間質(zhì)樣細(xì)胞中高表達(dá)，直接結(jié)合 ELMO3 啟動(dòng)子區(qū)并抑制其轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致 ELMO3 表達(dá)下調(diào)。上皮樣細(xì)胞中 ELMO3 正常表達(dá)，可補(bǔ)償 ELMO2 的缺失；而間質(zhì)樣細(xì)胞因 ELMO3 缺失，只能依賴 ELMO2 存活。外源性表達(dá) ELMO3 可部分挽救 ELMO2 敲低引起的細(xì)胞死亡，證實(shí)了這一合成致死關(guān)系。

ELMO2 缺失 可導(dǎo)致 自噬依賴 的細(xì)胞死亡 。 ELMO2 與 ELMO3 均可結(jié)合并激活 FAK ；敲低 ELMO2 可降低 FAK Y397 磷酸化水平，而 FAK Y397E 突變體能夠逆轉(zhuǎn)自噬及細(xì)胞死亡。這表明 ELMO2 通過維持 FAK 活性抑制過度自噬，缺失則導(dǎo)致自噬失控和細(xì)胞死亡。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)開展了 ELMO 2 小分子抑制劑篩選。通過對逾 1200 萬個(gè)小分子化合物進(jìn)行多輪虛擬篩選及分子動(dòng)力學(xué)模擬，獲得 小分子化合物 C52 。 C52 可選擇性地殺傷 ELMO3 低表達(dá)的間質(zhì)樣肺癌細(xì)胞及患者來源的肺癌類器官，對正常肺上皮細(xì)胞無明顯毒性，其作用機(jī)制與 ELMO 2 敲低一致。

在體內(nèi)動(dòng)物模型中， C52 對間質(zhì)樣 細(xì)胞來源 移植瘤的生長表現(xiàn)出 顯著 抑制作用，而對上皮樣 細(xì)胞來源 移植瘤無明顯效果。值得注意的是， C52 對 EGFR 第三代抑制劑 奧希替尼耐藥細(xì)胞株來源的移植瘤也表現(xiàn)出 顯著的 生長抑制效果。進(jìn)一步分析顯示，奧希替尼耐藥細(xì)胞系在獲得 EMT 表型的同時(shí)， ELMO3 被 EMT 核心轉(zhuǎn)錄因子 ZEB 1 轉(zhuǎn)錄抑制 ，而 ELMO2 表達(dá)未見明顯變化。臨床耐藥樣本的免疫組化及公共數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)錄組分析均證實(shí)，耐藥后腫瘤組織中 ELMO3 蛋白及 mRNA 水平 顯著 降低。這些耐藥細(xì)胞 中 ELMO 3 的功能缺失使得 ELMO 2 成為了有效的治療靶點(diǎn)。

本研究為 靶向間質(zhì)樣細(xì)胞及 克服 EGFR-TKI 耐藥提供了新的理論依據(jù)和治療策略。該工作提示，耐藥相關(guān)的基因表達(dá)改變同樣可創(chuàng)造合成致死脆弱性，系統(tǒng)性識(shí)別因適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄重編程而下調(diào)的基因及其功能冗余搭檔，可能成為發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的通用策略。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李敏博士、山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院薛穎博士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院常鈺涵博士和徐凡博士為該論文的共同第一作者。 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院黃齊洪教授、 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院王妹副主任醫(yī) 師 、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院曹鑫研究員和同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院周彩存教授為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72062-y

制版人： 十一

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