為何有的人更容易記憶力下降？蘇州大學嵇富海等揭示前額葉皮層Igfbp2蛋白調控認知的新機制

我們每天都在記東西、做判斷、解決問題，這些看似平常的思考能力，到底是靠大腦里哪些分子在默默支撐？為什么有的人更容易出現記憶力下降、反應變慢？

近日，蘇州大學附屬第一醫院嵇富海、劉華躍、孟曉文團隊在《iScience》上發表研究《Neuronal Igfbp2 deficiency in the prefrontal cortex impairs cognition through synaptic dysfunction in male mice》。

研究發現，前額葉皮層神經元中的Igfbp2是維持認知的關鍵分子。特異性敲低該蛋白，會通過破壞突觸結構與興奮性傳遞導致認知障礙；而局部補充重組Igfbp2蛋白可逆轉突觸損傷與認知缺陷，證實Igfbp2可作為認知障礙的潛在治療靶點。

Igfbp2是什么？它在哪個腦區、哪種細胞里工作？

Igfbp2（胰島素樣生長因子結合蛋白2）是胰島素樣生長因子（IGF）系統的一員。IGF系統在全身參與生長發育、代謝調控；在大腦中，它參與神經元存活、突觸可塑性和認知功能。而Igfbp2的主要功能是結合和調節IGF的生物利用度。

研究首先通過免疫熒光染色確認，Igfbp2主要表達于小鼠前額葉皮層（PFC）的神經元中，在星形膠質細胞與小膠質細胞中幾乎不表達。隨后，團隊采用AAV病毒介導的神經元特異性敲低技術，在PFC精準降低Igfbp2表達，并通過Western blot和qPCR驗證了敲低效率。

行為學檢測（新物體識別、Y迷宮）顯示，敲低Igfbp2的小鼠識別記憶與空間工作記憶顯著下降；而強迫游泳、曠場等實驗表明，其焦慮、抑郁樣行為與運動能力均不受影響。這一結果明確了Igfbp2的功能具有認知選擇性，而非廣泛影響神經狀態。

Igfbp2 缺失如何影響認知？

為解析機制，團隊進行了膜片鉗電生理記錄。Igfbp2敲低后，PFC神經元的自發興奮性突觸后電流（sEPSC）頻率與振幅顯著降低，神經元放電能力下降。高爾基染色顯示，樹突棘密度明顯減少；Western blot進一步證實，突觸標志蛋白Synapsin-1與PSD-95表達下調。

綜合以上證據，Igfbp2的缺失直接導致突觸結構與功能損傷，表現為信號連接變少、變弱，信息傳導受阻，最終表現為認知障礙。

外源性補充 Igfbp2 能否挽救認知？

在敲低Igfbp2的小鼠PFC局部注射重組Igfbp2蛋白后，行為學檢測顯示記憶能力完全恢復；電生理與分子實驗證實，sEPSC、神經元興奮性、樹突棘密度及突觸蛋白水平均回升至正常范圍。

這表明，補充Igfbp2蛋白即可修復受損的突觸連接，重建正常的認知功能。

全文總結

本研究明確前額葉皮層神經元的 Igfbp2 通過維持突觸結構完整性與興奮性傳遞調控認知；神經元特異性敲低 Igfbp2 會引發選擇性認知障礙，不影響情緒與運動；外源性補充 Igfbp2 可逆轉突觸損傷與認知缺陷，證實 Igfbp2 是 PFC 依賴認知的必需分子，具備治療轉化潛力。

小編寄語：

Igfbp2屬于IGF系統，這個系統過去主要被研究在全身生長發育、代謝調控、癌癥中。在大腦研究中，IGF系統更多與神經保護、老化相關。本研究首次證明，前額葉皮層神經元中的Igfbp2，是維持突觸結構和興奮性傳遞所必需的，這是一個全新的、細胞類型特異性的認知調控分子。

外源性補充重組Igfbp2蛋白到前額葉皮層，不僅能挽救行為缺陷，還能同時修復電生理、形態學和分子層面的突觸損傷。這提示Igfbp2（或能上調其表達/功能的藥物）可能成為治療認知障礙的候選分子。

https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.115629

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