Cell Rep Med丨張魯?shù)?蔡秀軍/王一帆/Chandan Guha揭示鐵死亡為放射性肝病的關鍵治療靶點

放射治療是腫瘤治療的基石 之一 。 肝臟作為 體 內(nèi)最大的內(nèi)臟器官， 由于 體積大且對輻射敏感，極易受到 放療 損傷。此外，在造血干細胞移植前的全身放射預處理、核事故或職業(yè)性核輻射暴露等情況下，肝臟同樣容易發(fā)生損傷。嚴重時可發(fā)展為放射性肝病，甚至導致肝功能衰竭，而目前臨床尚 無 有效的治療藥物。長期以來，該領域面臨的核心瓶頸是缺乏能夠系統(tǒng)模擬人類疾病病理 和 進程的動物模型。

近日， 國際學術(shù)期刊Cell Reports Medicine發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）惠利健團隊 聯(lián)合浙江大學 醫(yī)學院 及 愛因斯坦醫(yī)學院 等合作團隊的最新研究成果A pig model of human radiation-inducedveno-occlusive liver disease reveals ferroptosis as a therapeutic target。該研究成功建立可模擬人類重度放射性肝病的巴馬豬模型，并揭示肝細胞鐵死亡是疾病進展的關鍵機制，為該病的治療提供了新策略。

1 ） 建立系統(tǒng)性模擬人類放射性肝病的豬模型

為解決缺乏 理想 動物模型的瓶頸 ， 研究團隊 選用在體型、生理及肝臟結(jié)構(gòu)上與 人 更為 接近的 巴馬 豬， 結(jié)合 臨床全肝照射方案，成功構(gòu)建了放射性肝病的大動物模型。

該模型不僅在病理表型上高度模擬人類疾病，其發(fā)生發(fā)展的時間窗口亦與臨床患者高度吻合： 40 Gy 照射后僅 4 周，血生化指標即呈現(xiàn)明確的肝功能衰竭表型；組織病理層面，更是完整復現(xiàn)了肝靜脈閉塞、中央靜脈周圍壞死、肝纖維化及肝再生障礙四大核心特征。 這為深入機制研究和藥物療效評價提供了關鍵實驗平臺 。

2 ） 發(fā)現(xiàn)肝細胞鐵死亡是疾病進展的核心 驅(qū)動因素

基于 單核轉(zhuǎn)錄組測序 等技術(shù)，研究團隊意外發(fā)現(xiàn)，肝細胞鐵死亡信號通路在放射性肝病早期即被顯著激活。這一發(fā)現(xiàn) 更 在人放療后肝組織臨床樣本中得到了驗證，提示鐵死亡是跨物種保守的致病機制。

干預實驗證明， 鐵 死亡抑制劑 Liproxstatin-1 無論于 放 射后早期預防性給藥，抑或在肝損傷形成后進行治療性干預，均能提升動物存活率、減輕肝壞死與纖維化程度，并有效促進肝臟再生。 這 就 提示 ，肝細胞鐵死亡 是 驅(qū)動疾病進展的關鍵節(jié)點。

3 ） 治療 策略從保護 “ 血管 內(nèi)皮 ” 轉(zhuǎn)為靶向 “ 肝細胞 鐵死亡 ”

傳統(tǒng)觀點認為，放射性肝病的啟動環(huán)節(jié)主要歸因于肝竇內(nèi)皮細胞的輻射損傷。然而研究證明，肝細胞自身的鐵死亡是決定疾病走向與修復結(jié)局的另一核心樞紐 —— 抑制鐵死亡不僅 阻斷了 病理進展，更能 同時 促進肝細胞與內(nèi)皮細胞的 再生 。 靶向肝細胞鐵死亡，有望成為放射性肝病防治的全新策略方向。

綜上，該研究不僅 提出 了 放射性肝損傷 新 機制 ， 也 為提升放療安全性、開發(fā)輻射防護藥物及優(yōu)化移植預處理方案提供了重要依據(jù)和轉(zhuǎn)化研究平臺。

分子細胞卓越中心 孫振 助理研究員、浙大醫(yī)學院張新杰和鄭強醫(yī)師為論文共同第一作者。分子細胞卓越中心張魯?shù)腋毖芯繂T、浙大醫(yī)學院蔡秀軍 院士 和王一帆副主任醫(yī)師、愛因斯坦醫(yī)學院 Chandan Guha 教授為共同通訊作者 。 該工作 獲得 惠利健研究員 和 中國科技大學劉連新 教授 的指導和幫助 。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102745

制版人：十一

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