Nat Commun?|?減脂且保肌：甘振繼團隊揭示靶向BRD4重塑快慢肌抵抗肥胖的新機制

隨著現代社會生活方式的改變，肥胖已成為全球范圍內高發的代謝性疾病，嚴重威脅人類健康，并大幅增加了心血管疾病、2型糖尿病等多種代謝紊亂的風險。近年來，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑在體重管理方面展現出了卓越的療效，但大量臨床數據表明，其誘導的體重下降不僅限于脂肪質量的減少，往往還伴隨著顯著的肌肉流失。肌肉質量的喪失不僅會降低機體基礎代謝率、影響運動能力，還會顯著增加老年人群跌倒和骨折的風險。因此， 如何開發能夠“選擇性減少脂肪質量，同時有效保持甚至提升肌肉量”的新型治療策略，已成為當前肥胖癥及代謝疾病研究領域亟待解決的關鍵難題。

骨骼肌作為人體最大的代謝器官（約占體重的40%），是機體主要的能量消耗場所。骨骼肌高度的代謝可塑性在維持全身能量穩態及抵抗肥胖中發揮著核心作用，主要依賴于三大機制： 1）肌纖維類型轉換 （提高依賴氧化代謝、胰島素敏感性高的慢縮I型肌纖維比例）； 2）線粒體功能重塑 ；以及 3）非戰栗性產熱 （如通過SERCA鈣循環消耗ATP產熱）。盡管這些生理機制已被廣泛認知，但在營養過剩狀態下，究竟是哪些關鍵因子驅動了骨骼肌的代謝紊亂？營養信號又是如何通過表觀遺傳網絡精準調控骨骼肌代謝重塑的？這 些 科學問題仍未得到充分解答。

近日，南京大學 醫學院模式動物研究所 甘振繼 教授課題組在 Nature Communications 上發表了題為 BRD4 directs myofiber identity and metabolic adaptation through CHD4 cooperation 的研究長文 。該研究綜合應用 臨床樣本分析、 小鼠遺傳學、 代謝整合生理 分析及藥理學方法， 揭示了 表觀遺傳“閱讀器” BRD4作為連接營養信號與骨骼肌代謝表型的關鍵樞紐，闡明了BRD4協同CHD4調控肌纖維可塑性的全新分子機制，為干預肥胖及相關代謝紊亂提供了“減脂且保肌”的潛在新靶標 。

在這項最新研究中，研究團隊首先通過分析人類肌肉樣本發現，BRD4的表達水平與受試者的BMI呈顯著正相關，而與慢肌（Type I）纖維的比例呈負相關。在小鼠模型中，高脂飲食（HFD）等營養過剩條件會導致骨骼肌中BRD4蛋白水平特異性顯著上升。為了深入探究其生理功能，研究團隊構建了骨骼肌特異性BRD4敲除小鼠（BRD4 mKO）。令人驚奇的是，BRD4的缺失誘發了骨骼肌發生強烈的“快肌向慢肌”重塑，大幅提升了線粒體氧化能力和產熱激活。這種骨骼肌層面的代謝重塑顯著增加了小鼠的全身能量消耗，使其能夠有效抵抗高脂飲食誘導的肥胖和胰島素抵抗。

為了驗證BRD4在成年骨骼肌維持肌纖維類型可塑性中的動態調節作用，研究人員進一步利用他莫昔芬誘導的成年小鼠骨骼肌特異性急性敲除模型（BRD4 i-mKO）進行了測試。結果證實，在成年小鼠中敲除BRD4同樣能夠迅速觸發肌纖維向耗能的氧化型發生轉化。這一發現不僅證明了BRD4對維持成熟肌纖維特性至關重要，也凸顯了靶向誘導性肌纖維重塑作為代謝疾病治療靶點的巨大可行性。

在機制層面，通過整合全基因組染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）和轉錄組測序（RNA-seq）等多組學分析，研究團隊揭示了BRD4能夠特異性定位并結合在快肌纖維特異性基因的增強子區域。在那里，BRD4與轉錄因子MEF2及染色質重塑復合物核心組分CHD4形成轉錄調控復合物，共同招募RNA聚合酶II以激活并維持快肌基因的表達程序。引人注目的是，通過AAV或遺傳學手段敲除CHD4，能夠完美復刻BRD4缺失的表現，同樣促使骨骼肌向慢肌纖維轉化，并帶來相似的抵御肥胖獲益。

更為重要的是，該研究展現了 重要 的臨床轉化醫學價值，直接回應了當前抗肥胖治療中存在的痛點。研究發現，使用特異性小分子抑制劑JQ1在成年小鼠和人源肌管細胞中阻斷BRD4功能，能夠模擬基因敲除的效果，有效促進慢肌氧化型纖維的生成。 JQ1治療不僅顯著降低了高脂飲食小鼠的脂肪含量、改善了糖穩態，更重要的是，它有效保留了小鼠的肌肉質量。 靶向BRD4能夠通過增加能量消耗實現“減脂”，同時有效“保肌”，這為克服GLP-1類藥物伴隨肌肉萎縮的副作用提供了一種極具吸引力的新策略。

BRD4調控骨骼肌纖維類型與代謝適應的新機制

綜上所述，該研究確立了表觀遺傳因子BRD4和CHD4作為決定骨骼肌纖維類型與全身代謝穩態的核心分子節點，揭示了一種基于增強子介導的肌纖維可塑性調控全新機制。這不僅加深了人們對骨骼肌響應營養過剩的表觀遺傳機制的理解，也為“減脂保肌”理念下的代謝疾病靶向治療指明了新方向。

南京大學博士 周正 、 劉林 和 徐志勝 為本文的共同第一作者 。南京大學 醫學院模式動物研究所 甘振繼 教授為本文的通訊作者 。共同作者還包括 南京大學 醫學院附屬金陵醫院 李維勤教授、南京大學 醫學院 方雷教授等合作者 。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71529-2

制版人： 十一

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