Mol Ther丨王國珍課題組給?p53?裝上“凝聚開關(guān)”,?重塑這位“基因組守護者”的抗癌輸出

轉(zhuǎn)錄因子 p53 一直被稱為 “ 基因組守護者 ” ， 是人體最重要的抑癌因子之一：當(dāng) DNA 受損、細胞遭遇壓力時， p53 會迅速啟動防御程序，讓細胞停下分裂、修復(fù)損傷，必要時甚至直接誘導(dǎo)凋亡，以阻止癌變發(fā)生【1】。也因此，幾十年來，恢復(fù)野生型 p53 功能，一直被認為是癌癥治療中最直接、也最具吸引力的策略之一。 然而，一個令人困惑的問題始終沒有真正解決：為什么“把 p53 補回來 ” 這件事，在臨床上并沒有轉(zhuǎn)化為預(yù)想中的強大療效？【2】

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王國珍團隊在Molecular Therapy發(fā)表題為Modulating p53 condensation rewires transcriptional programs to enhance tumor suppression的研究成果。該研究報道了野生型p53在激活經(jīng)典抑癌通路之外，還會在非神經(jīng)元癌細胞中誘導(dǎo)一組與神經(jīng)元相關(guān)、并具有促生長潛能的基因表達。這意味著，p53雖然總體上是抑癌的，但它的下游輸出并非完全“純粹”。它在啟動經(jīng)典抗癌通路的同時，也可能順帶打開一部分不利于治療的程序。也正因此，單純恢復(fù) p53 功能，未必就能自動帶來最優(yōu)的抗腫瘤效果。 從某種意義上說， p53 并不是一把只會向著腫瘤揮下去的 “ 利劍 ” ，它更像是一位調(diào)控面極廣的 “ 總指揮官 ”—— 問題不只是讓它上場，而是如何讓它把命令下得更精準(zhǔn)。

他們發(fā)現(xiàn) p53 在細胞里并不是 “ 單打獨斗 ” ，而是會形成納米級凝 聚體 。 在轉(zhuǎn)錄調(diào)控領(lǐng)域，凝聚體被認為能夠通過局部濃縮關(guān)鍵分子，提高反應(yīng)效率，并賦予調(diào)控更強的空間選擇性。研究人員 對 p 53 狀態(tài)進行了精密觀察，發(fā)現(xiàn) 在生理水平下， p53 也并非完全均勻彌散，而是能夠形成一種直徑大約 50 nm 左右的納米級動態(tài)凝聚體。 這些凝聚體并不是靜止不動的“沉積物”，而是會發(fā)生融合、分裂等動態(tài)行為，體現(xiàn)出典型的液態(tài)特征。更有意思的是，這類 p53 凝聚體在空間上與 53BP1 凝聚體 、核斑、 Cajal body 、 PML nuclear body 等經(jīng)典膜無結(jié)構(gòu)細胞器大多相互獨立，提示它們很可能代表了一類此前未被充分認識的、以 p53 為核心的功能性區(qū)室。 這意味著， p53 的工作方式可能并不是在細胞核里 “ 隨機掃描 ” ，而是通過形成一個個納米級 “ 指揮中心 ” ，來組織不同的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。

基于這一機制， 研究團隊進一步“改造” p53 ，讓它更容易形成凝聚體 。他們 構(gòu)建 了 不同 液 - 液相分離增強型 p53 （ LLPSE-p53 s ） ，首次實現(xiàn)了同時對單個轉(zhuǎn)錄因子不同靶基因亞集的雙向調(diào)控 。 LLPSE-p53 s 可重塑 p53 轉(zhuǎn)錄 調(diào)控 網(wǎng)絡(luò)：在顯著增強抑癌靶基因表達的同時， 減弱神經(jīng)元相關(guān)的促癌 效應(yīng) ，從而在 細胞水平上 有效抑制癌細胞增殖， 并且在 侵襲性黑色素瘤動物模型中顯著提升 p 53 的 腫瘤抑制效果。

綜上所述 ，該研究 詳細地報道了內(nèi)源性 p 53 自發(fā)驅(qū)動生成凝聚體，同時其 凝聚 體 具有可調(diào)控性， 揭示了一種 p 53 活性調(diào)控新機制， 并 進一步 證實 凝聚作用 是實現(xiàn) p53 功能偏向性調(diào)控的關(guān)鍵 因素，這 不僅加深 了我們 在分子層面 對 p 53 功能調(diào)控的理解，還 為多效轉(zhuǎn)錄 因子的定向功能調(diào)控建立了新 的 研究范式 ，更 為未來開發(fā) 由野生型 p 53 功能失調(diào)導(dǎo)致 的 腫瘤、發(fā)育障礙、神經(jīng)退行等人類重大疾病的 精準(zhǔn)治療策略提供了新思路 和 靶點。

全文鏈接：https://authors.elsevier.com/a/1mxl8_YhAs1HqG

制版人：十一

參考文獻

[1]. Liu, Y., et al., Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression.Cancer cell, 2024. 42(6): p. 946-967.

[ 2 ]. Kastenhuber, E.R. and S.W. Lowe, Putting p53 in Context.Cell, 2017. 170(6): p. 1062-1078.

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