Nat Commun | 劉志平/王嬌嬌/徐索文/賀柯合作揭示SLC1A5介導的谷氨酰胺代謝-表觀遺傳軸在主動脈瘤和夾層中的保護作用

主動脈瘤和主動脈夾層（ Aortic aneurysm and dissection,AAD）是心血管領域公認的 “ 隱形殺手 ” ，其病情進展迅猛、發病隱匿且致死率極高。 現有的研究表明： 血管平滑肌細胞（VSMC）穩態失衡是 AAD 發生 發展 的關鍵因素 。 在病理狀態下，原本維持血管舒縮功能和力學強度的 VSMC 會發生劇烈的表型重塑，由生理性的 “ 收縮型 ” 向病理性的 “ 合成 / 炎癥型 ” 轉變 。這種表型 轉換 不僅削弱了主動脈壁的結構完整性 與彈性 ，還通過分泌 大量促炎因子 和基質金屬蛋白酶，加速中膜彈力纖維的降解與基質流失，最終導致血管壁在血流沖擊下薄弱甚至破裂。盡管臨床上已嘗試通過控制血壓或使用血管緊張素 II （ Ang II ） 受體拮抗劑來延緩病程，但由于驅動 VSMC 穩態失衡的核心分子機制尚未完全闡明，目前仍缺乏能夠從根本上阻斷 AAD 發生的靶向干預藥物。

近年來，代謝重塑被發現是決定細胞表觀遺傳景觀和功能轉變的核心驅動力。在復雜的血管微環境中， VSMC 必須精準感應代謝波動信號，并將其轉化為特定的表觀遺傳指令，以維持其收縮表型并抑制過度炎癥。谷氨酰胺作為細胞內僅次于葡萄糖的重要 “ 燃料 ” 和碳氮源，其代謝流向在血管壁穩態維持中的角色日益受到關注。然而， VSMC 如何感知谷氨酰胺的代謝變化，這種代謝信號又是如何通過 “ 代謝 - 表觀遺傳 ” 軸與胞內關鍵信號通路相互 耦 聯，進而決定血管 疾病 的命運 ？這些問題構成了當前血管生物學領域亟待攻克的科學難題。

2026 年 4 月 15 日 ， 暨南大學 藥學院 劉志平 團隊 聯合廣東藥科大學 王嬌嬌 團隊 、中國科學技術大學 徐索文 團隊 以及暨南大學附屬第一醫院 賀軻 團隊 在 Nature Communications 雜志上發表題為 SLC1A5 prevents aortic aneurysm and dissection by glutaminolytic -epigenetic orchestration of vascular smooth muscle cell homeostasis 的研究論文，為這一難題提供了創新的解答。 該研究 揭示了谷氨酰胺轉運蛋白 SLC1A5 在調節 VSMC 穩態及 抑制 AAD 形成 中的關鍵保護作用，鑒定出 “ SLC1A5- 谷氨酰胺代謝 - 乙酰輔酶 A ”代謝軸 介 導的“ 組蛋白 H 3K9/27 乙酰化 - VSMC 收縮基因轉錄” 及 “非組蛋白 STAT3 乙酰化 - 線粒體轉運 - 炎癥基因轉錄抑制” 這兩條互為補充的代謝 - 表觀信號聯動通路，并首次提出靶向 SLC1A5 介 導的谷氨酰胺代謝 - 表觀遺傳 軸作為 防治 A AD 的創新治療策略。

研究團隊首先通過臨床樣本 代謝組 學 / 轉錄組 學 分析和單細胞 測序 （ scRNA -seq ） 數據挖掘發現， 發現 AAD 患者及小鼠血漿中谷氨酰胺含量顯著降低， AAD 主動脈中谷氨酰胺代謝相關基因的表達普遍下調，其中介導谷氨酰胺攝取的關鍵蛋白 SLC1A5 （又稱 ASCT2 ）的下調尤為顯著， 且為正常主動脈中表達豐度最高的谷氨酰胺轉運體 。 利用 scRNA -seq 與免疫熒光共定位技術進一步發現 SLC1A5 特異性 高表達 于 VSMC 。 為了探究 VSMC 中 SLC1A5 的生理功能，研究人員利用 Cre- LoxP 系統構建了 V SMC 特異性 SLC1A5 敲除 小鼠（ Slc1a5 f/f ; Myh11-Cre ）。實驗結果顯示， 在 A AV-PCSK9/Ang II 和 BAPN/Ang II 誘導 的兩種不同的 A AD 小鼠模型中， VSMC 中 SLC1A5 的缺失會極大程度地加劇主動脈破裂發生率、彈性纖維斷裂以及血管壁炎癥浸潤 。通過代謝流分析，研究團隊證實了 SLC1A5 缺失會直接導致 VSMC 內谷氨酰胺池萎縮，進而引發一系列級聯式的代謝重塑 ：不僅降低了 TCA 循環的通量，更關鍵的是阻斷了下游關鍵信號分子的表觀遺傳修飾，這為后續深挖其下游分子機制奠定了堅實基礎。

在機制層面，該研究深入解析了 SLC1A5 如何通過代謝產物調控表觀遺傳景觀。研究發現， SLC1A5 介 導的谷氨酰胺攝取是 VSMC 產生乙酰輔酶 A （ acetyl-CoA ）的主要來源之一。當 SLC1A5 豐度降低時，細胞內 acetyl-CoA 水平顯著下降，導致組蛋白乙酰轉移酶的底物匱乏。 通過 CUT&Tag 測序技術，研究團隊精確繪 制了組蛋白 H3K9 ac 在 VSMC 基因組上的分布圖譜 ；同時利用 Ch IP - q PCR 技術 驗證 H3K9 ac 和 H3K27 ac 與 VSMC 收縮基因 D NA 啟動子區域 的相互作用 。 具體而言，收縮蛋白相關基因（如 Acta2 、 Cn n1 、 T agln 等）啟動子區域的組蛋白 H3K9 和 H3K27 乙酰化水平發生特異性降低。這種 “ 代謝 - 表觀遺傳 ” 軸的失衡直接導致了收縮蛋白表達的下調，使 VSMC 喪失了維持血管張力的基本功能，從而 誘導其向不穩定的表型轉變。 這一發現強調了谷氨酰胺代謝不僅僅是能量供應，更是通過調控表觀遺傳修飾來“鎖定”平滑肌細胞分化狀態的核心力量 。

除了對基因轉錄的全局調節，研究團隊還揭示了一個精密而新穎的蛋白定位動態平衡機制，即 SLC1A5 如何通過調控信號蛋白的乙酰化修飾來精準壓制血管炎癥 。在生理狀態下，充足的谷氨酰胺代謝能夠通過維持乙酰輔酶 A 池來保障轉錄因子 STAT3 的乙酰化修飾。乙酰化的 STAT3 競爭性地抑制了其磷酸化 修飾并 展現出更強的線粒體定位傾向， 通過 與線粒體谷氨酰胺酶（ GLS1 ）相互作用 滯留于線粒體中， 這不僅有助于維持線粒體的氧化磷酸化功能，更重要的是，它有效地限制了 STAT3 向細胞核內的轉移。然而，在 SLC1A5 缺失的情況下， STAT3 因缺乏乙酰化修飾而大量從線粒體 “ 脫落 ” ，并發生 磷酸化修飾 及 入核易位 。進入細胞核后的 STAT3 作 為關鍵轉錄因子，激 活了包括 IL-6 、 TNF - α 、 V CAM-1 在內的 多種促炎因子 的爆發式轉錄。 這種通過代謝產物控制信號蛋白在不同細胞器間 “ 定點分配 ” 的策略，為理解血管炎癥的代謝起源提供了全新的物理空間視角 。

綜上所述，該研究 不僅確立了 SLC1A5 作為主動脈穩態守護者的重要地位，還描繪了一張復雜的 “ 代謝 - 表觀 - 信號 ” 交叉網絡圖。 SLC1A 5 介 導的 乙酰輔酶 A 一方面通過促進 組蛋白 H 3K9/27 乙酰化以維持 V SMC 收縮表型，另一方面通過 調控 非組蛋 STAT3 乙酰化 影響其 亞細胞分布 以抑制 炎癥 爆發 。這種雙重調控機制的發現，不僅深化了對大血管疾病發病機制的認知，也暗示了針對 SLC1A5 及其下游通路進行藥理學干預可能是防治 A AD 的潛在途徑。特別是研究中提到的通過 SLC1A5 過 表達 或補充代謝前體緩解病情的嘗試，為未來臨床轉化提供了重要的實驗依據，預示著基于 谷氨酰胺代謝修復的療法有望成為 AAD 以及 其它血管疾病 防治的新曙光。

暨南大學 藥學院 / 生物活性分子與成藥性全國重點實驗室劉志平教授、廣東藥科大學 藥學院 王嬌嬌副研究員、中國科學技術大學 附屬第一醫院 徐索文 研究員 以及暨南大學附屬第一醫院賀軻主任為本文的共同通訊作者。 劉志平課題組 楊萍蓮博士、高哲昌碩士和葉偉樂博士為共同第一作者。該研究 得到了 中山大學李卓明教授 團隊 以及蘇黎世大學醫院 Jaroslav Pelisek 教授 等的支持與幫助。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-71856-4

制版人： 十一

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