J Cell Biol｜黃雨薇團隊揭示：Tspan4棕櫚酰化--遷移體形成的“分子開關”

遷移體（Migrasome）是細胞遷移過程中在收縮絲末端或交叉節點形成的囊泡狀細胞器，在胚胎發育、血管生成、凝血和線粒體穩態等生理過程中發揮關鍵作用【1-5】。已知四次跨膜蛋白Tspan4是遷移體形成的關鍵組織者，它能富集膽固醇形成“TEMs”微結構域，并進一步組裝為微米尺度的“TEMAs”大結構域【6-8】，從而驅動遷移體生長。然而，Tspan4如何實現這一有序組裝，其調控“開關”一直懸而未決。

近日，西安交通大學黃雨薇團隊在Journal of Cell Biology上發表了題為Palmitoylation of Tspan4 is essential for migrasome formation的研究論文，揭示Tspan4的棕櫚酰化修飾是遷移體形成的核心生化基礎，并基于此構建了首個可在體內外顯性負效抑制遷移體形成的分子工具——6CA Tspan4突變體，在細胞模型及斑馬魚胚胎發育中有效抑制遷移體形成并干擾器官形態發生。

研究團隊通過點擊化學成像、質譜分析和多位點突變篩選，精準鑒定出Tspan4的6個棕櫚酰化位點（C5、C25、C72、C81、C228、C237）。當這六個半胱氨酸全部突變為丙氨酸（6CA突變）后，Tspan4的棕櫚酰化信號幾乎完全消失，遷移體數量銳減。值得注意的是，2CA或4CA部分突變僅能部分降低遷移體形成，說明六位點協同棕櫚酰化是Tspan4功能完全激活的必要條件。

進一步，誰在控制Tspan4的棕櫚酰化？團隊通過蛋白質譜互作篩選和功能驗證，鎖定DHHC6為催化Tspan4棕櫚酰化的核心酰基轉移酶：敲低DHHC6顯著降低Tspan4棕櫚酰化水平并抑制遷移體形成，而過表達DHHC6則顯著促進遷移體產生。相反，PPT1是介導Tspan4去棕櫚酰化的關鍵硫酯酶：過表達PPT1抑制遷移體成熟，敲低PPT1則顯著增加成熟遷移體數量，且酶活位點突變（S115A）后完全喪失調控能力。DHHC6與PPT1構成了一對精密的“油門-剎車”系統，動態調控Tspan4的棕櫚酰化水平，從而決定遷移體的生成效率。

在機制層面，Tspan4棕櫚酰化并非簡單錨定蛋白，而是充當“分子膠水”招募膽固醇進而驅動Tspan4的高階組裝。野生型Tspan4能在膜上形成不均勻聚集，驅動TEMs組裝為富含膽固醇的微米級TEMAs；而6CA突變體呈均勻彌散分布，無法形成高階聚集以及膽固醇的組裝，膜彎曲剛度顯著下降，進而導致遷移體無法正常長大成熟。

尤為重要的是，研究團隊發現過表達6CA Tspan4不僅無法形成遷移體，還能以顯性負效方式抑制內源Tspan4及其他四跨膜蛋白（如Tspan1、CD82）介導的遷移體形成。在斑馬魚胚胎中，表達棕櫚酰化缺陷的4CA Tspan4a（對應6CA）同樣產生顯性負效應，顯著抑制胚胎遷移體形成，進而導致左右不對稱發育異常和器官形態發生缺陷。

圖、Tspan4棕櫚酰化是TEMAs組裝及遷移體形成的關鍵調控環節

綜上所述，本研究確立了Tspan4棕櫚酰化與遷移體形成之間的直接因果關系，系統闡明了其核心調控機制：在DHHC6與PPT1的精準協同下，Tspan4棕櫚酰化驅動TEMs組裝為TEMAs并募集膽固醇，從而保障遷移體的成熟與穩定。6CA Tspan4作為首個體內外均具顯性負效的分子工具，將有力推動遷移體在胚胎發育、炎癥、腫瘤轉移等生理病理過程中的功能研究，并為相關疾病的干預提供全新靶點。

本文通訊作者為西安交通大學基礎醫學院黃雨薇教授。共同第一作者為該院研究生王朔楠、王維絲、喬佳美（已畢業）以及Sadiq Ali。本研究得到了清華大學俞立教授、孟安明院士及姜政博士，浙江大學姜東研究員，以及中國科學院生物物理研究所婁繼忠研究員和陳輝博士的重要支持與幫助。此外，西安交通大學基礎醫學院研究生馬珺婕對實驗作出了重要貢獻。

原文鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202507023

制版人：十一

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