Nat子刊 | 減肥神藥竟能戒毒？司美格魯肽讓大鼠放棄可卡因選擇食物

可卡因成癮最核心的困境，就是成癮者會把毒品看得比吃飯、生存更重要，哪怕餓到極致也會優先選擇毒品，這也是戒斷和防復吸最難突破的關卡。目前針對可卡因成癮仍缺乏獲批的有效藥物，傳統干預很難扭轉這種極端的價值偏好。

近年來，原本用于降糖減重的司美格魯肽等 GLP-1 受體激動劑，被發現能同時調控代謝與大腦獎賞通路，削弱成癮物質帶來的快感。為了驗證它能否真正改變 “毒品優先于食物”的核心成癮選擇，本研究通過大鼠可卡因-食物自主選擇模型，探究重復給予司美格魯肽，是否能降低雌雄大鼠對可卡因的偏好，為破解可卡因成癮的頑固渴求提供新的藥理思路。

基于此，2026年4月15日，弗吉尼亞聯邦大學醫學院藥理學與毒理學系Matthew L. Banks研究研究團隊在《Neuropsychopharmacology》雜志發表了“Repeated semaglutide treatment attenuates cocaine-vs-food choice in male and female rats”揭示了司美格魯肽重復給藥抑制雌雄大鼠可卡因獎賞選擇行為。

本研究探究了胰高血糖素樣肽1受體激動劑司美格魯肽在降低雌雄大鼠對可卡因相對于食物的偏好選擇方面的作用效果。連續5天給予司美格魯肽可降低大鼠對可卡因的選擇偏好，并顯著減輕其體重。這些臨床前研究結果為將司美格魯肽作為可卡因使用障礙的候選治療藥物開展臨床評估提供了依據。

圖一 司美格魯肽對雌雄大鼠可卡因-食物選擇的影響

在可卡因選擇實驗里，作者給大鼠的可卡因劑量越高，它們就越明顯地更愿意選可卡因，呈現出典型的劑量依賴效應。連續注射司美格魯肽后，大鼠選擇可卡因的行為明顯變少了。即使用的是低劑量可卡因，高劑量司美格魯肽依然能有效降低大鼠對它的選擇。

同時，高劑量司美格魯肽還會讓大鼠更多地選擇食物。兩種劑量的司美格魯肽都能減少可卡因選擇次數，但總的選擇次數不變，說明大鼠不是沒反應、沒動機，只是更愿意選食物而非毒品。

在行為經濟學需求測試中，在固定比率強化的條件下，連續使用高劑量司美格魯肽同樣能削弱大鼠對可卡因的選擇。另外，連續5天使用司美格魯肽，會讓大鼠的體重有所下降。整個實驗中，雄性和雌性大鼠的表現沒有明顯性別差異，效果在兩性中基本一致。

亮點擴充

讓人意外的是，司美格魯肽在“可卡因和食物選擇”上的作用，和它在臨床上治療肥胖、降低體重時的預期效果，居然是相反的。

舉個例子就能明白：同樣是能降低體重的藥物，司美格魯肽和氯卡色林的效果完全不一樣。氯卡色林雖然能讓體重降下來，但在動物實驗里，它沒法讓大鼠減少對可卡因的偏好（還是會優先選可卡因而非食物）；在人體臨床試驗中，也沒能減少人們對可卡因的使用。

這就說明，司美格魯肽影響大鼠選擇可卡因的機制，和它讓體重下降的機制，并不是一回事：兩者是分開的，沒有直接關聯。

目前已經知道一些司美格魯肽如何影響體重的神經相關原理，但還有一個關鍵問題沒弄明白：司美格魯肽沒法穿過血腦屏障，可它又能減少大鼠對可卡因的偏好，具體是怎么做到的，還需要更全面的研究來解釋。

不過，有一個合理的推測：大腦里腹側被蓋區的GABA能神經元上有GLP-1受體；如果用化學方法激活這種受體，就能降低腹側被蓋區里多巴胺能神經元的活性。而可卡因之所以能讓人（或大鼠）上癮、優先選擇它，比食物更有吸引力，主要就是依賴大腦里的“中腦邊緣多巴胺通路”（和多巴胺的活性密切相關）。這或許就能解釋，為什么司美格魯肽能專門影響大鼠“選可卡因還是選食物”的行為：它針對性地作用于了和可卡因成癮相關的神經通路，而不是單純影響食欲。

總結

明確重復給予司美格魯肽可減弱雌雄大鼠對可卡因的偏好、增加食物選擇，且作用機制與體重調節無關；為可卡因成癮的藥理干預提供新靶點彌補現有減肥藥物在成癮干預中的不足，同時為后續探究司美格魯肽抗成癮的具體機制、推進臨床轉化奠定基礎。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41386-026-02386-2

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