PLoS Pathogens丨彭辰團隊揭示痘病毒宿主限制新型機制

近日，中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院動物疫病快速診斷技術(shù)實驗室、獸醫(yī)公共衛(wèi)生安全全國重點實驗室在 微生物學 期刊 PLoS Pathogens 上在線發(fā)表 了 題為 Poxvirus A52 Protein Subverts Autophagy Flux by Blocking Autophagosome–Lysosome Fusion to Promote Viral Replication 的研究論文。該研究闡明痘病毒關(guān)鍵蛋白A52通過蛋白酶體途徑降解宿主限制因子SNAP29從而抑制自噬體溶酶體融合，實現(xiàn)不完全自噬逃逸抗病毒防御的分子機制，為解析痘病毒復制調(diào)控、宿主限制及減毒疫苗安全機制提供了全新理論框架。

痘病毒科（ Poxviridae ）是一類重要的人獸共患病原體， 猴痘病毒、牛結(jié)節(jié)性皮膚病病毒 等持續(xù)威脅公共衛(wèi)生與畜牧養(yǎng)殖 業(yè) 安全。自噬（ autophagy ） 是一種 在進化上具有保守性的、多步驟的細胞內(nèi)生物學過程，它參與了眾多生理和病理過程，包括對病毒感染的防御 。然而，痘病毒如何操控宿主自噬通路、阻斷自噬流（ autophagic flux ）以利于自身復制，長期以來尚未明確。同時，減毒痘苗病毒株 MVA 在多數(shù)哺乳動物細胞中復制受限的分子基礎，也有待進一步完善。

研究團隊以 痘苗病毒 VACV-WR 與 減毒株 MVA 為對比模型，系統(tǒng)解析痘病毒感染對宿主自噬的調(diào)控差異。研究發(fā)現(xiàn) ， VACV 可誘導自噬發(fā)生，但顯著阻斷自噬體與溶酶體融合，造成不完全自噬 ；而 MVA 無法阻斷該融合步驟，自噬流完整，導致其在人源細胞中復制受限 。藥理學抑制晚期自噬或敲除自噬基因 ATG3 和 ATG7 ，可顯著增強 MVA 在 A549 細胞 中的復制能力，提示 完整自噬流是限制 MVA 復制的重要屏障 。

通過基因組比較與功能篩選，研究團隊鑒定出 VACV A52 蛋白 是阻斷自噬體 溶酶體融合的核心因子。 MVA 基因組中缺失 A52 ，將 A52 回補至 MVA 后，可恢復阻斷自噬流的能力并提升復制效率。機制研究 表明， A52 直接結(jié)合宿主 SNARE 復合物核心蛋白 SNAP29 的 SNARE 結(jié)構(gòu)域 ， 通過 蛋白酶體途徑 促進 SNAP29 泛素化降解 ， 破壞 STX17- SNAP29 VAMP8 相互作用 ，阻斷 自噬小體和溶酶體的 膜融合 ，抑制完整自噬流。此外， A52 同時干擾 HOPS 復合物組分 VPS39 與 Rab7 的結(jié)合，進一步削弱自噬體 溶酶體 的 融合效率。

該研究證實 SNAP29 是 MVA 及 VACV-WR - Δ A52 的新型宿主限制因子 。在人源 A549 細胞中， 敲低 SNAP29 可使 MVA 復制提升近 10 倍 ；而過表達 SNAP29 則顯著抑制 MVA 與 VACV-WR ΔA52 復制，對 VACV-WR 無明顯影響。這一發(fā)現(xiàn)將 SNAP29 與 實驗室前期發(fā)現(xiàn)的 ZAP 、 FAM111A 宿主限制性因子 并列，完善了 MVA 宿主范圍受限的分子網(wǎng)絡。

更具重要意義的是， A52 此前被報道為免疫調(diào)控蛋白，可抑制 NF κB 信號通路；本研究 拓展其全新功能 - 自噬流拮抗因子 ，揭示痘病毒通過 免疫逃逸與自噬抑制 雙重策略保障高效復制。該機制 為 猴痘病毒、牛結(jié)節(jié)性皮膚病病毒 等重要病原的防控 提供重要 參考價值。該成果不僅深化了大型 DNA 病毒與宿主自噬互作的科學認知，也為開發(fā)廣譜抗痘病毒藥物、優(yōu)化減毒疫苗載體提供了全新策略與分子靶標。

中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院為 該論文的 第一完成單位， 牛康 博士 為 論文 第一作者， 中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院 彭辰教授 為 本文 通訊作者。 該研究依托獸醫(yī)公共衛(wèi)生安全全國重點實驗室完成。

原文鏈接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014137

制版人：十一

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