Cell Rep Med丨揭示?PHGDH?在腫瘤中的非經典功能

代謝重編程在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著至關重要的作用，目前成為極具潛力的治療靶點。許多腫瘤細胞通過增強絲氨酸合成途徑，為自身提供絲氨酸及其衍生物甘氨酸，以滿足腫瘤細胞快速增殖的需求。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）作為該通路的首個限速酶，負責催化3-磷酸甘油酸生成3-磷酸羥基丙酮酸，在腫瘤代謝調控中占據(jù)核心地位 【1,2】。大量研究表明，PHGDH 在多種癌癥中高表達，并與不良預后密切相關，在促進絲氨酸合成及腫瘤進展中發(fā)揮關鍵作用。因此，PHGDH 被認為是一個重要的潛在抗癌治療靶點。

近年來的研究進一步發(fā)現(xiàn)，許多代謝酶不僅具有傳統(tǒng)的代謝功能，還具備獨立于酶活性的“非經典功能”，并在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調控作用【3】。然而，PHGDH 在腫瘤免疫中的具體作用及其分子機制，尤其是其非代謝功能的作用，仍有待深入研究 。

近日，羅格斯大學癌癥研究所馮朝暉教授團隊與胡文蔚教授團隊在Cell Reports Medicine發(fā)表了題為Targeting the noncanonical function of metabolic enzyme PHGDH in driving PD-L1 expression and cancer immune evasion的研究論文。該研究揭示了PHGDH在腫瘤中的一項關鍵非經典功能：通過上調免疫檢查點蛋白PD-L1的表達，促進腫瘤免疫逃逸，而且這一過程不依賴其酶活性。該工作不僅確立了PHGDH作為PD-L1重要調控因子的地位，也為理解其致癌機制提供了新的視角，并提示其作為治療靶點的潛在價值。

最近有研究表明PHGDH 可能參與腫瘤免疫調控，但其具體機制，尤其是其非經典功能在其中的作用，仍有待闡明【4，5】。為此，研究人員開展了基于 LC-MS/MS 的定量蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn) PD-L1 是 PHGDH 敲除后顯著下調。進一步通過 Western blot 和 qPCR證實， 在多種癌細胞中PHGDH 敲除或敲低后均可顯著降低 PD-L1 的 mRNA 和蛋白水平，表明 PHGDH 在調控 PD-L1 表達及腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關鍵作用。隨后，研究者進一步探討這一調控是否依賴 PHGDH 的酶活性。結果顯示，酶活性缺失的 PHGDH 突變體同樣可以上調 PD-L1 的表達水平。使用小分子抑制劑 NCT-503 和 CBR-5884 抑制 PHGDH 酶活性后，并未顯著影響 PD-L1 的表達。這些結果表明，PHGDH 可以通過非經典功能調控PD-L1。

在機制研究方面，研究人員通過共免疫沉淀結合 LC-MS/MS 分析篩選出 RAF1 作為 PHGDH 的結合蛋白。RAF1 是 MEK/ERK 信號通路中的關鍵激酶，其活化對于MEK/ERK信號傳導至關重要。進一步實驗表明，PHGDH 可直接結合到RAF1 上并促進其活化，從而激活下游 MEK/ERK 通路上調 PD-L1 表達。

在體內實驗中，研究人員比較了 PHGDH 敲除腫瘤與對照腫瘤對抗 PD-1 單克隆抗體治療的反應。結果顯示，抗 PD-1 治療在對照組中顯著抑制腫瘤生長，而在 PHGDH 敲除組中的抑制效果明顯減弱，提示 PHGDH 高表達的腫瘤更依賴 PD-L1 介導的免疫逃逸機制，從而對免疫治療更為敏感。此外，鑒于現(xiàn)有 的PHGDH 抑制劑主要抑制其酶活性而非降解PHGDH 蛋白本身，進一步研究發(fā)現(xiàn)將PHGDH抑制劑與抗 PD-1 治療聯(lián)合使用，可在 PHGDH 高表達腫瘤中產生更優(yōu)的抗腫瘤效果。

綜上所述，該研究揭示了代謝酶 PHGDH 在腫瘤免疫調控中的重要非經典功能，深化了對代謝與免疫互作機制的理解。同時，這一發(fā)現(xiàn)為靶向 PHGDH 的新型治療策略提供了理論依據(jù)，提示通過聯(lián)合代謝干預與免疫治療，有望為 PHGDH 高表達腫瘤患者帶來更有效的治療方案。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00121-7

制版人：十一

參考文獻

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