從“不可成藥”到多點(diǎn)突破，KRAS靶向治療邁向新階段 | AACR

2026年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會已經(jīng)在美國圣地亞哥開幕。AACR是規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，多家醫(yī)藥公司將在大會上匯報(bào)創(chuàng)新療法的研究結(jié)果。其中，針對RAS的靶向藥物開發(fā)是產(chǎn)業(yè)關(guān)注的抗癌藥物研發(fā)重點(diǎn)之一。本周Revolution Medicines公司宣布，其泛RAS抑制劑daraxonrasib在治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的3期臨床試驗(yàn)中獲得。與化療相比，daraxonrasib顯著延長患者的中位總生存期（OS），顯示了業(yè)界在開發(fā)RAS靶向療法方面的長足進(jìn)步。本文將與讀者分享在AACR大會上部分RAS靶向療法的最新進(jìn)展。

多款KRAS G12D抑制劑亮相AACR

KRAS突變是在胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中常見的腫瘤驅(qū)動基因突變。KRAS蛋白在細(xì)胞內(nèi)承擔(dān)信號“開關(guān)”功能，一旦發(fā)生特定突變，這一開關(guān)便會被持續(xù)鎖定在激活狀態(tài)（ON），不斷驅(qū)動腫瘤生長。過去數(shù)十年，由于缺乏明確的藥物結(jié)合位點(diǎn)，加之擔(dān)心靶向KRAS可能影響正常細(xì)胞的生理功能，KRAS一度被貼上“不可成藥”的標(biāo)簽。直到KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib相繼獲批，為整個RAS靶向領(lǐng)域打開了新的突破口。

在針對KRAS G12C突變體的藥物研發(fā)獲得突破后，科學(xué)家們把目光也轉(zhuǎn)向其它KRAS突變體，其中KRAS G12D抑制劑的研發(fā)備受關(guān)注，這一突變在多種癌癥類型中與KRAS G12C相比更為常見。在AACR大會上，多家生物技術(shù)公司展示了它們開發(fā)的KRAS G12D抑制劑。例如，Revolution Medicines公司將展示其KRAS G12D抑制劑zoldonrasib治療攜帶KRAS G12D突變的經(jīng)治NSCLC患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果。Zoldonrasib是一款RAS（ON）三元復(fù)合體抑制劑，此前公布的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在推薦2期劑量下，既往治療后的NSCLC患者中客觀緩解率達(dá)到61%，疾病控制率為89%，且未觀察到劑量限制性毒性。

Verastem Oncology公司將公布其核心在研療法VS-7375的多項(xiàng)研究結(jié)果，VS-7375是一款能夠與激活狀態(tài)和失活狀態(tài)的KRAS G12D突變體結(jié)合（ON/OFF）的抑制劑。它已經(jīng)獲得FDA授予的快速通道資格，用于治療攜帶KRAS G12D突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。

此外，Eilean Therapeutics等公司也將公布其KRAS G12D抑制劑的最新研究結(jié)果。

泛KRAS靶向療法成為重要研究方向

除了針對特定KRAS突變體，產(chǎn)業(yè)界亦在開發(fā)可同時(shí)靶向多種RAS突變體及野生型蛋白的泛RAS抑制劑。由于臨床耐藥往往通過野生型RAS同工型的代償性激活實(shí)現(xiàn)，泛RAS抑制策略在機(jī)制層面或更有助于阻斷適應(yīng)性逃逸通路。本周已經(jīng)公布3期試驗(yàn)結(jié)果的daraxonrasib就是一款泛RAS抑制劑。

此外，Cogent Biosciences公司將在大會上發(fā)布泛KRAS（ON）抑制劑CGT1263的研究結(jié)果。臨床前研究顯示這款抑制劑對KRAS的選擇性是HRAS和NRAS的500倍以上。新聞稿還指出，CGT1263在表現(xiàn)出抗癌活性的同時(shí)，對皮膚的pERK信號抑制有限，支持CGT1263可能具有更大的治療窗口。

BlossomHill Therapeutics公司也將在大會上發(fā)布泛KRAS抑制劑BH-501284的研究結(jié)果。摘要顯示，BH-501284是一種高效、選擇性強(qiáng)、可口服的非共價(jià)泛KRAS抑制劑，靶向KRAS的別構(gòu)switch-II口袋。BH-501284可在KRAS失活（OFF）狀態(tài)下結(jié)合KRAS突變體，其結(jié)合親和力達(dá)到皮摩爾級別。細(xì)胞洗脫實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)BH-501284能夠緊密結(jié)合KRAS，其效果類似于共價(jià)抑制劑。值得注意的是，BH-501284的抗增殖活性僅受到生長因子（例如EGF）輕微影響，而這些生長因子通常會驅(qū)動KRAS進(jìn)入活化狀態(tài)并導(dǎo)致耐藥。此外，在攜帶KRAS G12D、G12V和G12C突變的細(xì)胞來源異種移植（CDX）腫瘤模型中，BH-501284表現(xiàn)出持久且強(qiáng)效的活性。藥代動力學(xué)（PK）研究顯示，BH-501284在多種物種中具有良好的口服生物利用度。這些研究結(jié)果表明BH-501284是一個具有進(jìn)一步開發(fā)潛力的有力候選藥物。

安進(jìn)（Amgen）、英矽智能（Insilico Medicine）、中外制藥株式會社（Chugai Pharmaceutical）、Ensem Therapeutics等公司也將公布各自泛KRAS抑制劑的研究結(jié)果。

在泛KRAS抑制劑之外，泛KRAS降解劑也是靶向RAS突變體的另一種研發(fā)策略。Arvinas公司將在AACR大會上公布其泛KRAS蛋白降解靶向嵌合體的研究結(jié)果。研究人員在KRAS G12D小鼠結(jié)直腸癌模型CT-26中比較了蛋白降解靶向嵌合體介導(dǎo)的KRAS降解與RAS抑制的抗腫瘤活性。摘要顯示，在CT-26模型中，口服泛KRAS降解劑單藥治療可導(dǎo)致顯著的KRAS降解（>85%）以及顯著的腫瘤生長抑制，包括完全緩解（CR）。

一體化平臺賦能RAS靶向藥物開發(fā)

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力包括RAS靶向藥物在內(nèi)的突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。

例如，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）聚焦KRAS G12D這一高度關(guān)注且具有挑戰(zhàn)性的腫瘤靶點(diǎn)，構(gòu)建了覆蓋耐藥機(jī)制研究與轉(zhuǎn)化驗(yàn)證的一體化模型體系，為創(chuàng)新藥物研發(fā)提供系統(tǒng)化支持。基于對KRAS信號通路生物學(xué)及腫瘤適應(yīng)性進(jìn)化機(jī)制的深入理解，平臺成功開發(fā)多種KRAS G12D抑制劑誘導(dǎo)的耐藥腫瘤模型，涵蓋結(jié)直腸癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驅(qū)動腫瘤類型，并通過體外誘導(dǎo)與體內(nèi)篩選相結(jié)合的策略，實(shí)現(xiàn)耐藥細(xì)胞系與動物模型的系統(tǒng)構(gòu)建與驗(yàn)證。相關(guān)模型能夠有效復(fù)現(xiàn)臨床中常見的耐藥機(jī)制，包括KRAS獲得性突變、RTK反饋激活、MAPK與PI3K–AKT–mTOR信號重編程、細(xì)胞表型可塑性及腫瘤微環(huán)境影響等關(guān)鍵生物學(xué)過程，為下一代KRAS抑制劑及聯(lián)合治療策略評估提供可靠工具。同時(shí)，依托一體化體內(nèi)外藥效評價(jià)體系和生物標(biāo)志物評價(jià)平臺，實(shí)現(xiàn)從機(jī)制研究到藥效評價(jià)的閉環(huán)驗(yàn)證，支持候選藥物在耐藥背景下的差異化活性評估與作用機(jī)制解析。依托標(biāo)準(zhǔn)化、可擴(kuò)展的模型開發(fā)能力，WuXi Biology能夠幫助合作伙伴更早識別潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)，加速KRAS G12D靶向療法的優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

合作伙伴對藥明康德的工作也給予了高度評價(jià)，曾領(lǐng)導(dǎo)一款KRAS抑制劑開發(fā)的原Mirati Therapeutics高級副總裁，藥物發(fā)現(xiàn)負(fù)責(zé)人Matt Marx博士表示，“藥明康德是我們合作時(shí)間最長的合作伙伴之一，我們與藥明康德的化學(xué)、DMPK、毒理學(xué)、癌癥生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)緊密合作。”他補(bǔ)充道：“藥明康德團(tuán)隊(duì)一直是一個穩(wěn)定、高效且富有成效的合作伙伴，在我們努力為癌癥患者創(chuàng)造有意義新療法的過程中，我們深深感謝他們在其中的支持。”

從長期被認(rèn)為“不可成藥”，到KRAS G12C抑制劑獲批上市，再到多種新一代（K）RAS抑制劑和降解劑嶄露頭角，RAS靶向治療已實(shí)現(xiàn)從概念驗(yàn)證到體系化拓展的重要跨越。治療策略也從針對單一突變體走向覆蓋多種突變體。對于患者而言，這意味著未來有望獲得更廣泛、更持久的治療選擇。依托端到端的一體化CRDMO賦能平臺，藥明康德將繼續(xù)幫助客戶將創(chuàng)新成果高效轉(zhuǎn)化為造福全球患者的解決方案，共同踐行“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] Verastem Oncology Announces Late Breaking and Regular Abstracts Accepted for Presentation at the AACR Annual Meeting 2026. Retrieved April 15, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-announces-late-breaking-and-regular-abstracts

[2] Abstract 4604: Preclinical efficacy of a PROTAC pan-KRAS degrader in a KRAS G12D syngeneic mouse model and concurrent immune tumor microenvironment changes. Retrieved April 15, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/4604/782435/Abstract-4604-Preclinical-efficacy-of-a-PROTAC-pan?searchresult=1

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[5] Abstract 6736: Discovery and characterization of BH-501284: A non-covalent, pan-KRAS inhibitor for treatment of diverse KRAS-mutant tumors. Retrieved April 16, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/6736/778502/Abstract-6736-Discovery-and-characterization-of-BH?searchresult=1

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[7] Abstract 1008: Effect of the KRAS G12C inhibitor MK-1084 on circulating tumor DNA levels in participants with KRAS G12-mutated tumors. Retrieved April 16, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/1008/776576/Abstract-1008-Effect-of-the-KRAS-G12C-inhibitor-MK?searchresult=1

[8] Abstract 418: ETX-929, a potential best-In-class, oral, highly potent and selective dual ON/OFF state Pan-KRAS small molecule inhibitor for the treatment of KRAS mutant and wild-type amplified cancers. Retrieved April 16, 2026, from

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[9] Ensem Therapeutics Highlights Novel, Potent, and Selective Oral pan-KRAS and WRN Inhibitors with Best-in-Class Potential. Retrieved April 17, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260417371738/en/Ensem-Therapeutics-Highlights-Novel-Potent-and-Selective-Oral-pan-KRAS-and-WRN-Inhibitors-with-Best-in-Class-Potential

[10] Daraxonrasib Demonstrates Unprecedented Overall Survival Benefit in Pivotal Phase 3 RASolute 302 Clinical Trial in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved April 17, 2026, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/daraxonrasib-demonstrates-unprecedented-overall-survival-benefit

[11] Cogent Biosciences Announces Poster Presentations at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2026. Retrieved April 17, 2026, from https://investors.cogentbio.com/news-releases/news-release-details/cogent-biosciences-announces-poster-presentations-american

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