靶向“不可成藥”靶點！創(chuàng)新療法正在重新定義癌癥治療邊界

編者按：近年來，癌癥藥物研發(fā)的重心正悄然發(fā)生轉(zhuǎn)變。與過去圍繞成熟靶點持續(xù)進行優(yōu)化迭代不同，新一輪創(chuàng)新更加聚焦于如何突破長期被視為“不可成藥“（undruggable）的靶點。在2025年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）靶向抗癌治療（TAT）大會上，多項針對此類靶點的創(chuàng)新療法首次人體研究結(jié)果相繼公布，顯示該領(lǐng)域正加速從基礎(chǔ)探索邁向臨床驗證階段。隨后，

Annals of Oncology

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托一體化、端到端的CRDMO平臺，持續(xù)支持全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法研發(fā)進程，致力于將更多突破性治療方案帶給癌癥患者。本文將基于

Annals of Oncology

靶點：MYC

MYC長期被認(rèn)為屬于典型的“不可成藥”靶點。其蛋白結(jié)構(gòu)高度動態(tài)且缺乏穩(wěn)定結(jié)合口袋，使傳統(tǒng)小分子難以實現(xiàn)有效結(jié)合與選擇性調(diào)控。早期研究曾嘗試通過BET抑制劑間接下調(diào)MYC表達，但在臨床中受到毒性限制與療效不足的雙重挑戰(zhàn)。在此背景下，隨著蛋白工程與化學(xué)生物學(xué)的發(fā)展，針對MYC的干預(yù)策略逐漸分化為直接功能阻斷與蛋白降解兩條技術(shù)路徑。

在功能阻斷路徑中，迷你蛋白療法OMO-103通過抑制MYC–MAX二聚化，直接干擾MYC驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄程序。在首次人體研究中，該藥展現(xiàn)出令人鼓舞的早期活性信號，并具有可控的安全性特征，不良事件以1–2級為主，且未出現(xiàn)以往BET抑制劑常見的劑量限制性毒性。研究還觀察到藥物能夠有效進入腫瘤組織，并在多種晚期實體瘤中產(chǎn)生早期臨床活性，主要表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定，包括結(jié)直腸癌、胰腺癌及其他胃腸道腫瘤，且多數(shù)患者為既往接受多線治療人群。盡管這些結(jié)果仍屬于早期信號，但首次在人類研究中驗證了直接調(diào)控MYC功能的可行性。目前，該療法針對晚期高級別骨肉瘤的2期研究正在推進。

與此同時，在蛋白降解領(lǐng)域，基于VHL E3連接酶招募機制設(shè)計的MYC蛋白降解靶向嵌合體可通過誘導(dǎo)泛素化降解實現(xiàn)對內(nèi)源性MYC蛋白的劑量依賴性清除，并伴隨MYC相關(guān)基因表達下降及腫瘤細胞增殖抑制。在MYC擴增的乳腺癌與前列腺癌模型中，該類分子展現(xiàn)出明確的生物學(xué)活性。研究者還通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化推動分子向更具成藥潛力的小分子形式演進，顯示其未來發(fā)展為口服降解劑或分子膠類藥物的可能性。

靶點：KRAS

KRAS被認(rèn)為是腫瘤學(xué)領(lǐng)域最具代表性的“不可成藥”靶點之一，其藥物開發(fā)困難源于獨特的分子生物學(xué)特性。KRAS蛋白與GTP/GDP具有極高親和力，同時蛋白表面缺乏可穩(wěn)定結(jié)合的小分子口袋，使傳統(tǒng)抑制策略長期受限。隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)與共價化學(xué)的發(fā)展，KRAS G12C抑制劑率先取得突破，sotorasib與adagrasib相繼獲得FDA批準(zhǔn)，KRAS靶向策略也由單一突變抑制逐步邁向更廣譜的精準(zhǔn)干預(yù)。

在早期臨床研究中，RAS（ON）三元復(fù)合體抑制劑zoldonrasib（RMC-9805）成為代表性進展之一。在推薦2期劑量下，既往治療后的非小細胞肺癌患者中客觀緩解率達到61%，疾病控制率為89%，且未觀察到劑量限制性毒性，提示對KRAS G12D這一高發(fā)突變亞型實現(xiàn)了明確的人體藥理控制。進一步研究顯示，在KRAS G12D突變胰腺癌患者隊列中，該藥同樣展現(xiàn)早期活性，40例患者中客觀緩解率達30%，并觀察到循環(huán)腫瘤DNA中突變等位基因頻率顯著下降，部分患者達到不可檢測水平。

與此同時，KRAS降解劑在臨床前與早期轉(zhuǎn)化研究中也展現(xiàn)出跨突變類型干預(yù)潛力。HDB-82作為KRAS G12D選擇性蛋白降解劑，在體外實驗中可實現(xiàn)超過90%的KRAS蛋白降解，并同步抑制MAPK及PI3K/AKT信號通路，在異種移植模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制作用。另一候選分子RP04340具備口服生物利用度，可同時降解KRAS G12C、G12D及G12V突變蛋白，在多種模型中實現(xiàn)超過80%的蛋白降解并有效抑制下游MAPK信號，進一步支持蛋白降解策略在克服KRAS耐藥與突變異質(zhì)性方面的潛力。

靶點：MTAP

相較直接抑制致癌蛋白，一類更具挑戰(zhàn)性的策略是利用腫瘤特有的代謝脆弱性實現(xiàn)選擇性殺傷，而MTAP缺失正是這一理念的典型代表。由于

MTAP

早期臨床研究中，SAM協(xié)同型PRMT5抑制劑AMG193通過利用MTAP缺失腫瘤中甲硫腺苷（MTA）積累，實現(xiàn)對腫瘤細胞的選擇性抑制，并在多種晚期實體瘤患者中觀察到初步抗腫瘤活性。研究顯示，在經(jīng)多線治療患者中出現(xiàn)客觀緩解及疾病穩(wěn)定信號，同時藥物暴露水平與靶點抑制標(biāo)志物變化呈一致趨勢，提示該療法在人體內(nèi)實現(xiàn)機制驗證。整體安全性可控，但部分患者出現(xiàn)劑量相關(guān)不良反應(yīng)，反映研究人員仍在探索最佳治療窗口。

與此同時，MRTX1719與TNG462等候選藥物正在推進早期臨床研究，進一步驗證MTAP缺失相關(guān)合成致死策略的廣泛適用性。初步結(jié)果顯示，該類PRMT5通路抑制劑在不同腫瘤類型中均觀察到抗腫瘤活性趨勢，包括腫瘤縮小或持續(xù)疾病控制信號，提示療效可能更多取決于分子分型而非腫瘤來源。部分研究隊列中出現(xiàn)惡心及電解質(zhì)紊亂等劑量限制性毒性，也表明該新機制仍需在選擇性與耐受性之間進一步優(yōu)化。

靶點：TP53

TP53

TP53

針對突變型TP53，結(jié)構(gòu)驅(qū)動的小分子校正策略成為重要突破方向。PC14586靶向TP53 Y220C突變體，在早期臨床研究中已觀察到來自卵巢癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌患者的初步臨床應(yīng)答信號，并伴隨分子層面p53功能恢復(fù)證據(jù)。APR-246（eprenetapopt）則通過促進突變p53重新折疊并調(diào)節(jié)細胞氧化還原狀態(tài)，恢復(fù)部分腫瘤抑制功能，在早期研究中顯示出生物學(xué)活性與疾病控制信號。

靶點：WNT/β-catenin通路

WNT/β-catenin通路代表了一類“生理必需但腫瘤依賴”的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)，其治療開發(fā)天然面臨安全性挑戰(zhàn)。該通路在胚胎發(fā)育與組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，早期抑制策略往往因骨毒性等機制相關(guān)不良反應(yīng)而受限。因此，如何在維持正常生理功能的同時實現(xiàn)對腫瘤的選擇性調(diào)控，逐漸成為WNT靶向治療持續(xù)探索的核心命題。

臨床研究結(jié)果顯示，靶向WNT通路上游關(guān)鍵酶PORCN的抑制劑zamaporvint（RXC004），在RNF43或RSPO異常的微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌患者中與PD-1抑制劑nivolumab聯(lián)合治療時，部分患者獲得持續(xù)臨床獲益，疾病控制率達到57.1%。同時，研究觀察到影像學(xué)變化與循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）下降相一致的分子應(yīng)答信號，提示在特定分子亞群中，通過上游調(diào)控WNT信號有望重新建立免疫治療敏感性。

在上游抑制之外，下游功能調(diào)控策略亦在同步推進。β-catenin–TBL1復(fù)合體抑制劑tegavivint通過干擾β-catenin介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，在早期研究中展現(xiàn)出良好的耐受性及初步抗腫瘤活性信號。與此同時，以GPC3為代表的替代靶點逐漸成為間接干預(yù)WNT信號的新入口。雙特異抗體SAR444200通過募集免疫效應(yīng)細胞實現(xiàn)對腫瘤的定向攻擊，在早期研究中顯示出T細胞激活及抗腫瘤活性趨勢。

整體來看，這類“繞行式”干預(yù)模式提示，在結(jié)構(gòu)復(fù)雜且具有生理必需性的信號網(wǎng)絡(luò)中，通過下游節(jié)點或替代通路實現(xiàn)功能性調(diào)控，或?qū)⒊蔀樘嵘委熆尚行耘c安全窗口的重要路徑。

圖片來源：123RF

腫瘤治療的發(fā)展歷程不斷證明，真正改變臨床實踐的突破，往往源于早期看似微弱的科學(xué)信號。從KRAS到MYC，從TP53到WNT通路，這些曾被視為難以藥物化的靶點，如今正借助蛋白降解、合成致死、免疫重定向以及工程化生物藥等多種技術(shù)路徑，逐步邁入臨床開發(fā)階段。

長期以來，藥明康德依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。為支持全球合作伙伴攻克“不可成藥”靶點，藥明康德旗下WuXi Biology團隊構(gòu)建了先進的體外與體內(nèi)篩選體系，可全面支持靶點識別與功能驗證，并建立了完善的免疫腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化研究平臺，主要包括：

• 生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺，涵蓋流式細胞術(shù)、NanoString、單細胞RNA測序（scRNA-seq）、RNAscope以及多重免疫熒光（IF）

• 經(jīng)過CAP認(rèn)證的臨床病理學(xué)和流式細胞術(shù)實驗室，擁有200余個經(jīng)過臨床驗證的生物標(biāo)志物，支持臨床藥物開發(fā)

• 基于非人靈長類、犬類、豬類的大型動物轉(zhuǎn)化研究平臺，配套先進設(shè)施，具備全面的生物標(biāo)志物研究和相關(guān)性分析能力

每一次對“不可成藥”靶點的成功探索，既是科學(xué)認(rèn)知邊界的延伸，也是人類對抗疾病能力的提升。當(dāng)更多曾被認(rèn)為“不可能”的靶點逐漸成為現(xiàn)實治療選擇，癌癥治療的未來也將隨之被重新書寫——讓創(chuàng)新真正抵達患者，正是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)前行的根本意義。

參考資料：

[1] Coleman N, Tan H, Ahnert JR. Progress in Targeting the Untouchables: Emerging Approaches for Hard-to-Drug Cancer Targets. Ann Oncol. 2026 Feb 2:S0923-7534(26)00039-6. doi: 10.1016/j.annonc.2026.01.012. Epub ahead of print. PMID: 41638486.

[2] A Phase 2 Pilot Study to Evaluate the Safety and the Anti-Tumour Activity of the Myc Inhibitor OMO-103 Administered Intravenously in Patients With Advanced High-Grade Osteosarcoma (Osteomyc). Retrieved February 18, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06650514?intr=%20OMO-103&rank=2

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