免疫調節(jié)劑Anktiva難阻HIV反彈，但仍有望成為功能性治愈“組件”

紅楓灣APP：在2026年逆轉錄病毒與機會性感染大會（CROI 2026）上公布的一系列海報數據顯示，大多數接受免疫調節(jié)藥物Anktiva（N-803）治療的HIV感染者，無論是否聯合使用廣譜中和抗體（bnAbs），在停止抗逆轉錄病毒治療（ART）后，都未出現病毒反彈延遲，但其免疫反應和病毒儲存庫確實發(fā)生了一些有利變化。

注：治療性bnAbs是針對病毒保守部位制造的特殊抗體。

研究背景

ART可無限期抑制HIV，但病毒會將其遺傳藍圖（即前病毒）整合進CD4 T細胞，形成幾乎無法被根除的長期病毒儲存庫。研究人員嘗試了許多不同策略來控制病毒、縮小儲存庫并增強免疫反應，但迄今為止都進展甚微。

早期研究表明，Anktiva可能也有助于免疫系統(tǒng)對抗HIV，并可能激活儲存庫中的潛伏病毒。

為評估Anktiva聯用/不聯用bnAbs能否在ART中斷后延遲病毒反彈，并增強抗HIV的免疫反應，相關科學家們相繼開展了三項臨床試驗，分別是：美國國家過敏與傳染病研究所贊助的ACTG A5386（NCT04340596）、洛克菲勒大學贊助的NCT05245292，以及由美國軍方HIV研究項目贊助、泰國紅十字會開展的RV550研究。

注：Anktiva由ImmunityBio公司研發(fā)，是一種白細胞介素15（IL-15）受體“超級激動劑”，可激活自然殺傷細胞和CD8殺傷性T細胞，增強CD4輔助性T細胞活性，并促進記憶T細胞增殖。

美國食品藥品監(jiān)督管理局于2024年批準Anktiva用于治療膀胱癌，沙特阿拉伯最近也批準其用于治療晚期肺癌。目前，該藥物正針對其他幾種惡性腫瘤開展研究，通常與免疫檢查點抑制劑聯合使用，以增強針對腫瘤的免疫反應。

研究方法及結果

?洛克菲勒大學贊助的試驗（NCT05245292）

在2025年夏天舉行的國際艾滋病協(xié)會HIV科學大會上，研究人員公布了洛克菲勒試驗的初步結果，該試驗測試了Anktiva聯合兩種bnAbs（3BNC117-LS和10-1074-LS）的效果。

該研究招募了28名慢性HIV感染者，他們正在接受穩(wěn)定的ART，且病毒載量持續(xù)檢測不到。

參與者接受了一次bnAbs的靜脈輸注，隨后每隔3周接受最多8次Anktiva注射。在給予bnAbs兩天后，開始接受密切監(jiān)測的分析性治療中斷（ATI）。

研究發(fā)現：：

·4人未等病毒反彈就重啟ART

·10人在停止ART后如預期般出現早期病毒反彈

·在24名未在反彈前重啟ART的人中：

-58%在24周時仍未接受ART

-29%在48周時仍未接受ART

-13%（3人）即使在72周時仍無需重啟ART，其中1人在報告時已停止治療125周。

但在CROI 2026上，其他兩項試驗并未報告類似喜人的結果，這進一步證明，要實現功能性治愈（無需ART藥物就能實現長期HIV緩解），仍需采用聯合療法。

?ACTG A5386試驗（NCT04340596）

威爾康奈爾醫(yī)學院的Brad Jones博士及其團隊公布了I期ACTG A5386試驗的結果。

該研究納入48名慢性HIV感染者，他們正在接受ART且病毒抑制超過96周。90%為男性，中位年齡為50歲。

他們接受了兩種bnAbs（VRC07-523-LS和10-1074-LS）的敏感性測試：

·23名對1種或2種bnAbs敏感的參與者接受了這些抗體和Anktiva治療

·25名不敏感的參與者僅接受了Anktiva治療

研究開始時給予bnAbs，隨后每隔3周給予最多8劑Anktiva。

研究發(fā)現

·兩種療法總體上安全且耐受性良好，但有8人出現嚴重中性粒細胞減少癥（白細胞缺乏癥），這可能歸因于Anktiva。

·與洛克菲勒研究在給予bnAbs兩天后開始治療中斷不同，ACTG A5386試驗的參與者在接受bnAbs和Anktiva治療期間繼續(xù)接受ART（僅接受Anktiva治療者的ATI結果未報告），其中19人在52周時開始治療中斷，其中：

-7人要求重新開始ART

-6人出現病毒反彈（病毒載量＞1000拷貝/mL）

-1人（5%）在停止ART治療8周時達到病毒載量＜200拷貝/mL主要終點

-3人在停止ART治療8周時病毒載量＜1000拷貝/mL

-1人在24周時重啟ART

-1人至今仍未接受ART。

研究人員總結：與假設相反，Anktiva聯合bnAbs在ART停止后并未實現病毒控制。他們正在進一步研究哪些因素可能與2人能實現較長時間病毒控制有關。

但Anktiva似乎確實對病毒儲存庫和針對HIV的免疫反應產生了一些影響：

·在對42人接受5劑Anktiva治療后的分析中，70%的人顯示完整前病毒HIV DNA暫時下降：單獨使用Anktiva時中位數下降0.19 log；Anktiva聯合bnAbs時下降0.25 log。

·在給藥完成后10周，完整儲存庫水平反彈至接近基線水平。

在進一步分析中，威爾康奈爾醫(yī)學院的博士生Itzayana Miller及其團隊研究了ACTG A5386試驗中與病毒控制相關的T細胞特征：

·2名僅接受Anktiva治療的參與者也維持了24周病毒載量＜1000拷貝/mL。

·無論是否聯用bnAbs治療，接受Anktiva治療的參與者均顯示出向“干細胞樣”T細胞（TCF-1?和干細胞記憶CD8細胞）的適度轉變：

-高度增殖能力

-更強的抗HIV活性

-耗竭跡象較少

這種類型的T細胞此前已被證明與HIV治療后控制有關。此外，有HIV控制證據的參與者顯示出針對Gag和Nef的特異性CD8 T細胞，以及針對Gag和Pol的特異性CD4 T細胞的高增殖。

?泰國RV550研究

Ⅱ期RV550試驗采取了不同方法，評估了Anktiva聯合ART藥物對急性HIV感染者病毒儲存庫的影響。感染HIV后很快開始治療的人病毒儲存庫較小，實現緩解的機會更大。

研究第一階段：12名參與者被隨機分配接受單獨ART或聯合3劑Anktiva治療（每隔3周給藥1次）。

研究第二階段：其中7人無論隨機分配情況如何均接受一劑Anktiva治療，并開始ATI。

研究發(fā)現：

·通過對淋巴結和其他組織的進一步分析，接受Anktiva治療的參與者病毒RNA顯著減少。

·但兩組在病毒反彈時間、病毒載量峰值、重啟ART時間或重啟ART后抑制病毒所需時間方面均無顯著差異。

而此前的報告稱，接受ART聯合Anktiva治療的參與者病毒載量下降速度比僅接受ART的參與者更快，但血液中HIV DNA水平無差異。

研究人員總結：

·Anktiva安全，但未顯著改變ATI期間的病毒反彈動力學

·Anktiva使淋巴結中的病毒RNA減少了50倍，未來有望用于聯合策略

總結與展望

綜合來看，這些發(fā)現進一步證明，聯合療法最有可能誘導長期HIV緩解，使患者能夠數月或更長時間不接受ART。

Anktiva可能是這種功能性治愈策略的一個組成部分，但直接向記憶CD4細胞遞送IL-15的雙特異性抗體樣構建體可能更有前景。

據研究人員稱，由亞倫·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一博士及其團隊開發(fā)的T4IL15和T4IL15Δ展現出了“激活潛伏HIV-1的空前潛力”。