“雪花人”的春天

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

“雪花人” 是重癥肌無(wú)力（MG）患者的別稱。雪花飄落時(shí)無(wú)法掌控自身命運(yùn)，這恰是MG患者逐漸喪失生活自理能力的真實(shí)寫照。

MG 是一種經(jīng)典的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙所致自身免疫性疾病，核心特征為波動(dòng)性肌肉無(wú)力與易疲勞。眼外肌最易受累，表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)上瞼下垂、復(fù)視，這也是 MG最常見的首發(fā)癥狀，約 80% 患者會(huì)首先出現(xiàn)眼部表現(xiàn)。正因如此，不少患者首診于眼科，極易造成誤診與漏診。

輕癥患者僅在勞累后出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀；隨病情進(jìn)展，可由眼肌型 MG（OMG）逐漸進(jìn)展為全身型 MG（gMG）。病情嚴(yán)重者可在短期內(nèi)快速惡化，出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，甚至危及生命。

該病無(wú)明確遺傳傾向，亦不具有傳染性，為后天獲得性自身免疫病，可累及各年齡段人群。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)估算，全球 MG 患者已超 70 萬(wàn)人，其中歐美地區(qū)超 12 萬(wàn)人，中國(guó)存量患者約 20 萬(wàn)人，臨床仍存在巨大未被滿足的治療需求。

但冬天終將過(guò)去，春風(fēng)遲早會(huì)來(lái)。隨著領(lǐng)域關(guān)注度持續(xù)提升，越來(lái)越多新藥獲批用于 gMG 治療，“雪花人” 們，終將迎來(lái)屬于自己的春天。

01

MG是如何發(fā)病的？

世界上沒有兩片雪花是完全相同的，正如每一位“雪花人”的發(fā)病歷程都獨(dú)一無(wú)二。MG的發(fā)病誘因十分復(fù)雜，既與個(gè)體自身免疫狀態(tài)密切相關(guān)，也可能受感染、勞累、藥物、內(nèi)分泌紊亂等多種外界因素觸發(fā)，不同患者的發(fā)病契機(jī)與病情進(jìn)展節(jié)奏往往存在明顯差異。

從醫(yī)學(xué)機(jī)制來(lái)看，MG核心發(fā)病因素是體內(nèi)異常產(chǎn)生的致病性免疫球蛋白G（IgG），這類抗體如同“混亂的信號(hào)兵”，錯(cuò)誤攻擊自身NMJ的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致信號(hào)傳遞障礙，最終引發(fā)肌肉無(wú)力。

目前已知的致病性IgG主要分為三類：乙酰膽堿受體（AChR）抗體、肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4（LRP4）抗體。其中以AChR抗體最為關(guān)鍵，由AChR抗體介導(dǎo)發(fā)病的患者約占MG總?cè)巳旱?5%，這類患者的發(fā)病機(jī)制最具代表性，也是目前臨床靶向藥物研發(fā)的核心方向。

圖：MG患者分類，來(lái)源：開源證券

我們以最常見的AChR抗體介導(dǎo)型MG為例，詳細(xì)拆解其發(fā)病全過(guò)程，讓大家更清晰地理解“雪花人”肌肉無(wú)力的根源：

首先，NMJ是人體神經(jīng)信號(hào)傳遞至肌肉的“關(guān)鍵樞紐”，其中，AChR是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿（ACh）的唯一結(jié)合靶點(diǎn)。正常情況下，大腦發(fā)出的肌肉收縮信號(hào)會(huì)促使神經(jīng)末梢釋放ACh，ACh與肌肉細(xì)胞膜上的AChR結(jié)合后，會(huì)啟動(dòng)肌肉收縮反應(yīng)，讓我們能夠靈活控制肢體活動(dòng)、睜眼閉眼、呼吸進(jìn)食等。

而MG患者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)“識(shí)別錯(cuò)誤”，產(chǎn)生了大量針對(duì)AChR的特異性抗體。當(dāng)這些AChR抗體進(jìn)入血液，隨血液循環(huán)到達(dá)NMJ后，會(huì)率先與肌肉細(xì)胞膜上的AChR特異性結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物。這種結(jié)合不僅會(huì)直接阻斷ACh與AChR的結(jié)合，搶占信號(hào)傳遞的“通道”，還會(huì)激活體內(nèi)的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活后，最終組裝形成膜攻擊復(fù)合體（MAC）。MAC會(huì)像“尖刀”一樣插入肌肉細(xì)胞的突觸后膜，破壞膜的完整性和穩(wěn)定性，導(dǎo)致突觸后膜出現(xiàn)損傷、破裂，進(jìn)而使膜上的AChR數(shù)量大幅減少、密度顯著下降。

當(dāng)AChR數(shù)量不足、信號(hào)傳遞通道被阻斷，神經(jīng)發(fā)出的肌肉收縮信號(hào)就無(wú)法正常傳遞至肌肉，肌肉無(wú)法獲得收縮指令，便會(huì)出現(xiàn)無(wú)力、易疲勞的癥狀——這就是MG患者“波動(dòng)性肌肉無(wú)力”的核心成因，也是“雪花人”無(wú)法自主掌控身體的本質(zhì)原因。

值得注意的是，這一發(fā)病過(guò)程并非單一環(huán)節(jié)作用的結(jié)果，而是涉及“抗體生成、抗原結(jié)合、補(bǔ)體激活、膜結(jié)構(gòu)破壞、信號(hào)傳遞失效”等多個(gè)連續(xù)且關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。每個(gè)環(huán)節(jié)都可能成為干預(yù)疾病進(jìn)展的“突破口”，這也催生出MG藥物研發(fā)的多重方向，為“雪花人”的治療帶來(lái)了更多可能。

膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素等傳統(tǒng)療法暫且不談，僅靶向生物制劑就存在FcRn拮抗劑、補(bǔ)體抑制劑、靶向B細(xì)胞治療這三條主要路徑。

02

FcRn拮抗劑：不做幫兇

由于致病性IgG是誘發(fā)MG的直接原因，只要能夠清除致病性IgG，也就有望攻克疾病。基于這一核心病理機(jī)制，“清除或減少致病性IgG”成為MG治療的關(guān)鍵突破口，新生兒Fc受體（FcRn）拮抗劑便在此背景下應(yīng)運(yùn)而生。

要理解FcRn拮抗劑的作用原理，首先需明確FcRn在體內(nèi)的正常生理功能：FcRn廣泛分布于人體肝臟、腎臟、腸道等組織細(xì)胞中，其核心作用是調(diào)控IgG抗體的代謝與循環(huán)。在細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境下，F(xiàn)cRn能夠與IgG抗體的Fc段特異性結(jié)合，從而保護(hù)IgG免受細(xì)胞內(nèi)溶酶體的降解；隨后，F(xiàn)cRn會(huì)將結(jié)合的IgG轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，在胞外中性環(huán)境下，IgG與FcRn自然解離，重新進(jìn)入血液循環(huán)。這一循環(huán)過(guò)程大幅延長(zhǎng)了IgG在體內(nèi)的半衰期，維持了血液中IgG的正常血漿濃度，保障免疫系統(tǒng)的正常功能。

但對(duì)于MG患者而言，F(xiàn)cRn的這一正常生理功能卻成為了“致病幫兇”。由于患者體內(nèi)存在大量致病性IgG抗體，F(xiàn)cRn介導(dǎo)的IgG再循環(huán)過(guò)程，會(huì)讓這些異常抗體在體內(nèi)長(zhǎng)期存留、不斷累積，持續(xù)攻擊神經(jīng)肌肉接頭的靶器官，加重病理性損害。

FcRn拮抗劑的治療邏輯的核心，就是“競(jìng)爭(zhēng)性阻斷”：這類藥物能夠與致病性IgG抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合FcRn的結(jié)合位點(diǎn)，且結(jié)合親和力遠(yuǎn)高于普通IgG。當(dāng)拮抗劑與FcRn結(jié)合后，會(huì)占據(jù)其全部結(jié)合位點(diǎn)，使致病性IgG無(wú)法再與FcRn結(jié)合，從而失去了被保護(hù)的機(jī)會(huì)。失去保護(hù)的致病性IgG會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體快速降解，無(wú)法進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)行再循環(huán)，最終實(shí)現(xiàn)血液中致病性IgG濃度的快速下降，達(dá)到緩解MG患者肌肉無(wú)力、控制病情進(jìn)展的治療效果。

目前，全球范圍內(nèi)已有兩款FcRn拮抗劑成功獲批用于MG治療，分別是2021年底率先上市的艾加莫德（Efgartigimod），以及2023年獲批上市的羅扎利珠單抗（Rozanolixizumab），兩款藥物各有優(yōu)勢(shì)，共同填補(bǔ)了MG靶向治療的空白，為“雪花人”帶來(lái)了新的治療選擇。

作為全球首款上市的FcRn拮抗劑，艾加莫德憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，迅速搶占市場(chǎng)，成為MG治療領(lǐng)域的“爆款藥物”。其市場(chǎng)表現(xiàn)十分亮眼，僅2025年艾加莫德全球銷售額就達(dá)到41.51億美元，同比大幅增長(zhǎng)90%，增速迅猛，充分體現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)這款藥物的認(rèn)可。在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，再鼎醫(yī)藥擁有艾加莫德的大中華區(qū)獨(dú)家權(quán)益，這款藥物也成為再鼎醫(yī)藥最為核心、最具增長(zhǎng)潛力的管線產(chǎn)品。

圖：艾加莫德全球銷售額，來(lái)源：錦緞研究院

羅扎利珠單抗作為全球第二款獲批的FcRn拮抗劑，雖然在上市時(shí)間上晚于艾加莫德，但它憑借獨(dú)特的適應(yīng)癥布局，形成了差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)——其核心價(jià)值在于率先獲批了抗MuSK抗體陽(yáng)性的gMG適應(yīng)癥，這一適應(yīng)癥恰好填補(bǔ)了艾加莫德的治療空白，為MuSK抗體陽(yáng)性這一小眾MG人群提供了針對(duì)性治療選擇。

不過(guò)，羅扎利珠單抗的市場(chǎng)放量也受到一定限制：一方面，在傳統(tǒng)的AChR抗體陽(yáng)性gMG領(lǐng)域，艾加莫德已占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)認(rèn)可度和患者滲透率較高，羅扎利珠單抗難以快速突破；另一方面，MuSK抗體陽(yáng)性的gMG患者在整體MG人群中占比極低，患者基數(shù)較小，這也在一定程度上制約了其整體銷售額的增長(zhǎng)。

除了已上市的兩款藥物，目前全球范圍內(nèi)仍有多個(gè)FcRn拮抗劑處于臨床研發(fā)階段。但從當(dāng)前格局來(lái)看，艾加莫德已經(jīng)憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)、優(yōu)異的臨床療效和強(qiáng)勁的市場(chǎng)表現(xiàn)，構(gòu)建起了足夠堅(jiān)固的競(jìng)爭(zhēng)護(hù)城河。無(wú)論是在國(guó)際市場(chǎng)，還是在再鼎醫(yī)藥主導(dǎo)的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，隨著適應(yīng)癥的進(jìn)一步拓展和市場(chǎng)覆蓋的深化，艾加莫德都有望持續(xù)突破，創(chuàng)造更耀眼的市場(chǎng)成績(jī)。

03

補(bǔ)體抑制劑：終點(diǎn)攔截

與 FcRn 拮抗劑從源頭清除致病性 IgG 的策略不同，補(bǔ)體抑制劑選擇在病理?yè)p傷的最終環(huán)節(jié)精準(zhǔn) “亮劍”。其核心作用機(jī)制是直接阻斷補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，從根本上防止MAC的形成，從而保護(hù)神經(jīng)肌肉接頭的突觸后膜免受破壞，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病進(jìn)展的終點(diǎn)攔截。

在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的終末階段，C5 蛋白是無(wú)可替代的關(guān)鍵樞紐。C5 被 C5 轉(zhuǎn)化酶裂解后產(chǎn)生的 C5b 片段，是組裝MAC的第一步。因此，補(bǔ)體 C5 抑制劑成為該領(lǐng)域藥物研發(fā)的核心方向。這類藥物通過(guò)高親和力特異性結(jié)合補(bǔ)體蛋白 C5，能夠有效阻斷其被酶切的過(guò)程，徹底切斷 MAC 的生成路徑，進(jìn)而終止對(duì)突觸后膜的細(xì)胞毒性攻擊。

截至目前，全球已有三款 C5 抑制劑成功獲批 gMG 適應(yīng)癥，分別是：短效靜脈注射抑制劑依庫(kù)珠單抗（Soliris）、長(zhǎng)效靜脈注射抑制劑瑞利珠單抗（Ultomiris），以及皮下注射抑制劑澤盧克布侖鈉（Zilbrysq）。

從行業(yè)格局來(lái)看，阿斯利康是 C5 抑制劑領(lǐng)域的絕對(duì)霸主，手握依庫(kù)珠單抗與瑞利珠單抗兩款核心產(chǎn)品，形成了長(zhǎng)短效結(jié)合的產(chǎn)品矩陣。而優(yōu)時(shí)比（UCB）研發(fā)的澤盧克布侖鈉，則另辟蹊徑，憑借皮下注射的給藥方式，主打便捷性優(yōu)勢(shì)，從患者依從性維度切入，與阿斯利康形成差異化競(jìng)爭(zhēng)。

當(dāng)前，C5 抑制劑賽道正經(jīng)歷一場(chǎng)深刻的迭代革命，核心邏輯正從 “短效” 向 “長(zhǎng)效”、從 “靜脈” 向 “皮下” 演進(jìn)。這一趨勢(shì)在市場(chǎng)數(shù)據(jù)中已得到明確驗(yàn)證：2024 年，瑞利珠單抗的銷售額已全面超越依庫(kù)珠單抗，正式登頂全球最暢銷 C5 抑制劑。這一里程碑式的超越，本質(zhì)上是臨床需求對(duì)更高依從性的投票，更長(zhǎng)的給藥間隔大幅降低了患者的治療負(fù)擔(dān)。

圖：主要C5抑制劑銷售一覽，來(lái)源：錦緞研究院

而澤盧克布侖鈉的成功上市，更是精準(zhǔn)踩中了這一行業(yè)風(fēng)口。它的出現(xiàn)進(jìn)一步證明，在療效趨同的背景下，給藥方式的便捷性已成為決定藥物市場(chǎng)潛力的關(guān)鍵變量，也預(yù)示著未來(lái) MG 治療的競(jìng)爭(zhēng)，將更多聚焦于如何提升患者的長(zhǎng)期管理體驗(yàn)。

04

靶向B細(xì)胞治療：追根溯源

致病性IgG是MG發(fā)病的核心驅(qū)動(dòng)力，而追根溯源，所有誘發(fā)MG的致病性IgG，均由體內(nèi)異常活化的B細(xì)胞產(chǎn)生。具體而言，異常激活的B細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步分化為漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞正是體內(nèi)分泌各類抗體的“核心工廠”。因此，通過(guò)靶向干預(yù)B細(xì)胞，抑制其異常活化、清除異常B細(xì)胞或阻止其分化為漿細(xì)胞，就能從源頭減少致病性IgG的產(chǎn)生，切斷疾病的致病鏈條，從而達(dá)到治療MG的目的。

不過(guò)，目前全球MG靶向B細(xì)胞治療賽道的發(fā)展仍相對(duì)滯后，除榮昌生物的泰它西普（國(guó)內(nèi)獲批）外，該路徑尚未有其他藥物正式獲批用于MG適應(yīng)癥。臨床中常用的多款靶向B細(xì)胞藥物，如利妥昔單抗（Rituximab）、伊奈利珠單抗（Inebilizumab）等，均未獲得MG適應(yīng)癥的官方批準(zhǔn)，更多是以“超適應(yīng)癥用藥”的方式應(yīng)用于臨床，即基于藥物的作用機(jī)制和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，但其療效和安全性尚未經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的正式驗(yàn)證。

作為目前全球唯一獲批用于MG治療的靶向B細(xì)胞療法，泰它西普憑借明確的適應(yīng)癥優(yōu)勢(shì)，占據(jù)了該賽道的先發(fā)地位，且臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)不俗。在24周雙盲治療期，泰它西普組主要終點(diǎn)MG-ADL評(píng)分改善≥3分的應(yīng)答率高達(dá)98.1%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的12.0%，這一數(shù)據(jù)在已完成gMGⅢ期臨床研究的藥物中處于領(lǐng)先水平；同時(shí)，QMG也呈現(xiàn)顯著改善，治療4周、8周、24周時(shí)，QMG評(píng)分下降≥3分的患者比例分別達(dá)54%、79%、89%，展現(xiàn)出快速且持續(xù)的療效優(yōu)勢(shì)。

盡管泰它西普擁有唯一獲批的優(yōu)勢(shì)，但仍面臨著不小的市場(chǎng)挑戰(zhàn)。核心原因在于，利妥昔單抗、伊奈利珠單抗等未獲批藥物，已在臨床中應(yīng)用多年，積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，且醫(yī)生和患者對(duì)其療效已有一定的認(rèn)知和認(rèn)可。此外，這類藥物的臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，市場(chǎng)可及性相對(duì)較高，部分患者可能更傾向于選擇已具有成熟臨床數(shù)據(jù)的超適應(yīng)癥用藥，這也在一定程度上分流了泰它西普的潛在患者群體，對(duì)其市場(chǎng)放量形成了一定的制約。

05

百花齊放，百家爭(zhēng)鳴

鑒于MG的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，涉及抗體生成、補(bǔ)體激活、神經(jīng)肌肉信號(hào)傳遞等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，且尚未被完全攻克，因此該適應(yīng)癥仍存在巨大的臨床需求與市場(chǎng)機(jī)會(huì)。更為關(guān)鍵的是，MG患者個(gè)體間的病情差異顯著，無(wú)論是致病抗體類型、病情嚴(yán)重程度，還是身體耐受度、治療響應(yīng)效果，均存在明顯不同，這也決定了MG治療賽道暫時(shí)不會(huì)出現(xiàn)某一款藥物“一統(tǒng)江湖”的局面，反而會(huì)呈現(xiàn)出各類療法優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同發(fā)力的競(jìng)爭(zhēng)格局。

這一格局從當(dāng)前市場(chǎng)表現(xiàn)中可清晰窺見：在C5抑制劑整體銷售額持續(xù)上揚(yáng)、穩(wěn)固占據(jù)成熟市場(chǎng)份額的同時(shí)，F(xiàn)cRn拮抗劑也憑借精準(zhǔn)的作用機(jī)制和優(yōu)異的臨床療效，呈現(xiàn)出高速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，兩者并非零和博弈，而是共同挖掘MG藍(lán)海市場(chǎng)的潛力。

圖：MG主要療法市場(chǎng)一覽，來(lái)源：錦緞研究院

事實(shí)上，MG作為一款尚未被充分滿足的藍(lán)海賽道，市場(chǎng)天花板足夠廣闊，目前各治療路徑之間的核心重心，更應(yīng)聚焦于如何精準(zhǔn)匹配患者需求、提升治療效果、改善患者長(zhǎng)期生活質(zhì)量，遠(yuǎn)未達(dá)到劍拔弩張、惡性競(jìng)爭(zhēng)的階段。

具體到靶向B細(xì)胞治療賽道，泰它西普的核心競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)并非其他治療路徑的MG藥物，其真正的對(duì)手是同屬靶向B細(xì)胞治療路徑的其他藥物，即如何從利妥昔單抗、伊奈利珠單抗等已形成臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的超適應(yīng)癥用藥手中，搶奪市場(chǎng)份額、獲得醫(yī)生與患者的廣泛認(rèn)可。

綜合來(lái)看，當(dāng)前MG治療賽道的格局已逐漸清晰：C5抑制劑仍是目前最成熟的MG靶向治療藥物；FcRn拮抗劑則成為增速最快的細(xì)分領(lǐng)域；而泰它西普作為全球唯一獲批的靶向B細(xì)胞療法，若能順利突破市場(chǎng)認(rèn)知、提升市場(chǎng)滲透率，獲得臨床醫(yī)生與患者的廣泛認(rèn)可，未來(lái)亦有望成為MG治療領(lǐng)域的一款重磅炸彈藥物，與其他療法共同推動(dòng)MG治療領(lǐng)域的進(jìn)步，為“雪花人”帶來(lái)更多治療希望。

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