從只能活6個(gè)月，到生存期延長十余倍！這類腫瘤正迎來治療曙光

編者按：多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。20世紀(jì)50年代，MM患者的中位總生存期僅約6個(gè)月。隨著各類新療法的涌現(xiàn)，MM的治療格局有了巨大變化，一些療法甚至讓部分患者實(shí)現(xiàn)了臨床上的完全緩解。根據(jù)2016年的一篇綜述，MM患者的中位總生存期已經(jīng)延長到8-10年。此后，MM治療的突破仍層出不窮。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴，推進(jìn)包括MM在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

多發(fā)性骨髓瘤的百年認(rèn)知

1844年，英國醫(yī)生Samuel Solly記錄了一例不同尋常的病例：一位39歲女性因持續(xù)數(shù)年的嚴(yán)重背痛及全身骨折而癱瘓，最終在醫(yī)院去世。尸檢顯示，她胸骨和股骨的松質(zhì)骨被一種質(zhì)軟的紅色物質(zhì)取代。Solly將其稱為mollities ossium（骨質(zhì)異常松軟），這是對MM最早的描述之一。

隨著更多病例被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界逐漸意識(shí)到這是一類具有共同特征的疾病。1873 年，俄羅斯醫(yī)生J. von Rusitzky在一名患者的骨髓中發(fā)現(xiàn)8處獨(dú)立病灶，并首次命名為“多發(fā)性骨髓瘤”。

圖片來源：123RF

如今我們知道，MM是一種常見的惡性漿細(xì)胞腫瘤。MM患者體內(nèi)異常的漿細(xì)胞會(huì)在骨髓中不斷增殖，壓迫正常造血，造成骨痛、骨折及骨密度下降。它們產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白片段還會(huì)損傷腎臟并削弱免疫系統(tǒng)。

20世紀(jì)50年代，MM患者的中位總生存期僅約6個(gè)月。隨著化療藥物美法侖（melphalan）的出現(xiàn)，MM患者開始有了治療干預(yù)手段。進(jìn)入20世紀(jì)80年代，大劑量美法侖聯(lián)合自體干細(xì)胞移植將患者中位無進(jìn)展生存期提升至4–5年。然而，大多數(shù)患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，MM的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

現(xiàn)代療法拯救生命

針對腫瘤發(fā)生機(jī)制的研究，也在為MM療法的研發(fā)提供思路。尤其是“抑制血管生成可抑制腫瘤”假說的提出，引發(fā)了大量研究。1994年，哈佛醫(yī)學(xué)院的Robert D'Amato博士意外發(fā)現(xiàn)沙利度胺能抑制血管生成，并在動(dòng)物模型中抑制腫瘤生長。這也推動(dòng)沙利度胺走向MM治療的舞臺(tái)。

沙利度胺在癌癥領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)逐步展開，部分試驗(yàn)還聯(lián)合使用了抗炎藥地塞米松，后者能增強(qiáng)沙利度胺的抗血管生成作用和抗腫瘤活性。基于亮眼的臨床試驗(yàn)結(jié)果，沙利度胺聯(lián)合地塞米松方案于21世紀(jì)初獲美國FDA批準(zhǔn)用于MM治療。

后續(xù)研究證實(shí)，包括沙利度胺及來那度胺（lenalidomide）、泊馬度胺（pomalidomide）等衍生物在內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）能雙管齊下：既直接作用于腫瘤細(xì)胞，又能改善骨髓微環(huán)境，通過免疫調(diào)節(jié)與抗血管生成雙重機(jī)制發(fā)揮療效。其中，來那度胺聯(lián)合地塞米松的方案，對新確診患者的緩解率高達(dá)90%。

圖片來源：123RF

另一類全新的靶向藥物——蛋白酶體抑制劑的療法研發(fā)也取得了突破。20世紀(jì)80年代，哈佛醫(yī)學(xué)院Alfred Goldberg教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞的“廢物處理中心”蛋白酶體，并闡明其如何降解被泛素標(biāo)記的蛋白。

1993年，Goldberg教授聯(lián)合創(chuàng)辦MyoGenics公司（后改名ProScript），試圖開發(fā)蛋白酶體抑制劑。最初他們的目標(biāo)是治療肌肉萎縮，但卻意外發(fā)現(xiàn)一款候選分子具有殺傷腫瘤的作用，尤其在MM中展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗癌活性。最終，該產(chǎn)品于2003年以Velcade（硼替佐米，bortezomib）之名獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。

從機(jī)制上看，MM細(xì)胞高度依賴蛋白酶體清除錯(cuò)誤折疊蛋白以維持生存，因此抑制蛋白酶體會(huì)讓其因無法處理代謝壓力而死亡。隨著結(jié)構(gòu)優(yōu)化，卡非佐米（carfilzomib）、伊沙佐米（ixazomib）等新型蛋白酶體抑制劑陸續(xù)獲批，有效降低耐藥性及不良反應(yīng)。

新療法助力實(shí)現(xiàn)“完全緩解”

近十多年來，單克隆抗體、雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CAR-T療法等多種創(chuàng)新療法進(jìn)一步改善了MM患者的治療。同時(shí)，基礎(chǔ)研究也在持續(xù)提供治療MM的新思路。

例如，BCMA靶點(diǎn)在MM治療中具有重要意義。當(dāng)下已經(jīng)有4款靶向BCMA 的CAR-T療法獲監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，為MM患者帶來新的治療選擇。以最新獲批的賽愷澤（澤沃基奧侖賽，zevor-cel）為例，該藥物的長期隨訪（中位53.3個(gè)月）結(jié)果顯示，14例RRMM患者的總緩解率達(dá)到100%，其中11例（78.6%）患者達(dá)到完全緩解或嚴(yán)格意義的完全緩解。

不過，有些患者的BCMA的表達(dá)水平很低，難以從BCMA靶向CAR-T療法中獲益，或是很快面臨復(fù)發(fā)。因此，科學(xué)家也在努力尋找全新的治療靶點(diǎn)。在一篇

Cancer Cell

在這項(xiàng)研究中，研究者成功開發(fā)了靶向SEMA4A的CAR-T療法。在多種BCMA低表達(dá)腫瘤模型中，相比于靶向BCMA的CAR-T，新療法能更有力地清除腫瘤，并且控制MM小鼠的腫瘤進(jìn)展、延長生存期。

2024年，在另一篇

Cancer Cell

該研究發(fā)現(xiàn)，IRF4并非獨(dú)立促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，而是依賴與另一種蛋白ARID1A的相互作用——ARID1A水平越高，IRF4的表達(dá)越活躍，兩者協(xié)同促進(jìn)MM的增殖。由于ARID1A是SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物的組成之一，研究者發(fā)現(xiàn)通過抑制劑阻斷該復(fù)合物，就能有效抑制MM生長。

此外，雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白同樣具有治療前景。這類藥物可以將T細(xì)胞募集到骨髓瘤細(xì)胞附近，并且激活T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞展開攻擊。以今年7月獲FDA加速批準(zhǔn)的Lynozyfic（linvoseltamab）為例，該產(chǎn)品治療此前接受過至少4種治療方案的RRMM患者，客觀緩解率達(dá)70%，其中45%的患者至少達(dá)到完全緩解。

一體化平臺(tái)賦能MM新藥研發(fā)

如今，MM的治療仍然面臨著挑戰(zhàn)，例如部分患者會(huì)對現(xiàn)有療法產(chǎn)生抗性，且大多數(shù)藥物僅能使少數(shù)患者受益。研究人員仍然在進(jìn)一步開發(fā)新興療法，同時(shí)識(shí)別哪些患者亞型能夠從現(xiàn)有治療方案中獲得更多益處。通過公開渠道梳理，目前還有數(shù)百款新藥管線正在臨床階段探索治療MM的潛力，包括了小分子靶向藥、蛋白降解劑、抗體、細(xì)胞療法等多種藥物類型，更多創(chuàng)新靶點(diǎn)和機(jī)制新藥正不斷涌現(xiàn)。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款治療包括MM在內(nèi)的血液腫瘤的創(chuàng)新療法問世，造福病患。長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多藥物加速從實(shí)驗(yàn)室來到患者身邊。

在對抗MM的漫長征途上，這些令人振奮的突破，既源于科學(xué)家們敢于突破陳規(guī)的遠(yuǎn)見卓識(shí)，也倚賴轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中學(xué)術(shù)界與產(chǎn)業(yè)界的精誠協(xié)作。我們也期待，未來能有更多的創(chuàng)新療法涌現(xiàn)，讓MM患者在與疾病的賽跑中前行得更遠(yuǎn)。

參考資料：

[1] Kamali et al.（2024） Multiple myeloma and the potential of new checkpoint inhibitors for immunotherapy. Ther Adv Vaccines Immunother. doi: 10.1177/25151355241288453.

[2]Alfred L. Goldberg (1942–2023). From https://fa.hms.harvard.edu/sites/g/files/omnuum4521/files/hmsofa/files/mm_goldberg_alfred_l.pdf

[3] Teicher et al. (2015)CCR 20th Anniversary Commentary: In the Beginning, There Was PS-341.Clinical Cancer Research.doi:https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-14-2549

[4]Swan et al.(2024) CAR-T cell therapy in Multiple Myeloma: current status and future challenges. Blood Cancer J. doi: 10.1038/s41408-024-01191-8.

[5] Anderson KC.(2016)Progress and Paradigms in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0625.

[6]Domenico Ribatti（2017）A historical perspective on milestones in multiple myeloma research. European Juornal of Heamatology. doi:https://doi.org/10.1111/ejh.13003

[7] IRF4 requires ARID1A to establish plasma cell identity in multiple myeloma. Cancer Cell. 2024 Jun 20;42(7):1185–1201.e14. doi: 10.1016/j.ccell.2024.05.026

[8] Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma. Cancer Cell. 2025 Oct 9:S1535-6108(25)00399-X. doi: 10.1016/j.ccell.2025.09.007.

歡迎轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，謝絕轉(zhuǎn)載到其他平臺(tái)。如有開設(shè)白名單需求，請?jiān)凇皩W(xué)術(shù)經(jīng)緯”公眾號(hào)主頁回復(fù)“轉(zhuǎn)載”獲取轉(zhuǎn)載須知。其他合作需求，請聯(lián)系wuxi_media@wuxiapptec.com。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。