上海
在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，一個(gè)長期困擾研究者的謎題是：為何女性在多發(fā)性硬化（MS）和阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的發(fā)病率顯著高于男性？近日，加州大學(xué)洛杉磯分校發(fā)表在《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（
Science Translational Medicine） 的一項(xiàng)研究給出了關(guān)鍵解釋：位于X染色體上的KDM6A基因，正是導(dǎo)致這一系列性別差異的重要推手。
鑒于小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦內(nèi)關(guān)鍵免疫細(xì)胞）在MS神經(jīng)病理進(jìn)程中發(fā)揮的核心作用，研究團(tuán)隊(duì)將焦點(diǎn)鎖定在該細(xì)胞類型上。在MS小鼠模型中，他們觀察到一個(gè)重要現(xiàn)象：雌性個(gè)體小膠質(zhì)細(xì)胞的基因失調(diào)程度顯著高于雄性，并且當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞中的KDM6A基因缺失時(shí)，雌性小鼠會(huì)獲得明顯的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。這一系列結(jié)果提示，小膠質(zhì)細(xì)胞及其中的
KDM6A基因，可能是造成MS性別差異的重要原因。
KDM6A是一種能夠逃逸X染色體失活的X連鎖基因，在雌性個(gè)體中的表達(dá)水平更高。這意味著，盡管女性細(xì)胞中有一條X染色體處于失活狀態(tài)，但
KDM6A基因卻能同時(shí)在兩條X染色體上保持活性，導(dǎo)致女性體內(nèi)該基因的表達(dá)量天然高于男性。
KDM6A基因編碼產(chǎn)生的蛋白是一種組蛋白去甲基化酶，這種酶能夠調(diào)控多個(gè)靶基因的激活。正是這種在雌性中的偏向性表達(dá)特征，被認(rèn)為是導(dǎo)致多種生理病理?xiàng)l件下性別差異的重要因素。
為了驗(yàn)證
KDM6A的具體作用，研究團(tuán)隊(duì)特異性敲除了雌性MS小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中的
KDM6A基因。結(jié)果顯示，敲除該基因可顯著改善雌性MS小鼠的病理狀態(tài)：不僅疾病相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)水平顯著降低、靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物水平大幅提升，脊髓組織中其他異常的翻譯組學(xué)變化也得到逆轉(zhuǎn)。與之形成鮮明對比的是，相同的基因干預(yù)對雄性MS小鼠僅產(chǎn)生輕微影響，這一差異凸顯了
KDM6A相關(guān)調(diào)控機(jī)制的性別特異性。
研究團(tuán)隊(duì)不僅證實(shí)了
KDM6A對于多發(fā)性硬化病理進(jìn)程的促進(jìn)作用，還找到了潛在的治療策略。他們發(fā)現(xiàn)，常用的糖尿病藥物二甲雙竟能抑制KDM6A的組蛋白去甲基化酶活性，進(jìn)而發(fā)揮治療效果。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，二甲雙胍治療可改善雌性（而非雄性）MS小鼠的病情，并使紊亂的小膠質(zhì)細(xì)胞翻譯組譜恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)為“老藥新用”開辟了重要方向，有望將二甲雙胍重新開發(fā)為針對女性MS患者的性別特異性治療藥物。
圖片來源：123RF
為驗(yàn)證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了人源樣本。對人源小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，女性小膠質(zhì)細(xì)胞中KDM6A的表達(dá)水平確實(shí)高于男性，且女性MS患者的小膠質(zhì)細(xì)胞存在更廣泛的基因失調(diào)現(xiàn)象。這一結(jié)果成功將小鼠模型中發(fā)現(xiàn)的KDM6A相關(guān)病理機(jī)制延伸至人類疾病場景，大幅提升了該研究的臨床相關(guān)性與轉(zhuǎn)化潛力。
綜上，本研究成功鑒定出KDM6A是導(dǎo)致MS易感性性別差異的關(guān)鍵分子，并明確了其通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的功能狀態(tài)影響MS發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制。這一成果不僅從分子層面解答了“女性MS發(fā)病率顯著高于男性”的臨床謎題，還為二甲雙胍“老藥新用”治療女性MS提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
參考資料：
[1] Yuichiro Itoh et al. ,Deletion of the X-chromosomal gene Kdm6a in microglia of female mice ameliorates neuroinflammation and restores translatome profiles.Sci. Transl. Med.17,eadq3401(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.adq3401
[2] Why women's brains face higher risk: scientists pinpoint X-chromosome gene behind MS and Alzheimer's. Retrieved October 16, 2025 from https://www.uclahealth.org/news/release/why-womens-brains-face-higher-risk-scientists-pinpoint-x
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