交換方式以增強神經韌性

科學家優化小膠質細胞替代療法，作為治療神經退行性疾病的潛在方法——進展正在加速。

神經退行性疾病的前沿創新很少能很快見效；然而，小膠質細胞替代——這一曾僅停留在臨床前免疫學推測階段的概念——卻以異乎尋常的速度跨越了從實驗室到臨床的鴻溝。在小鼠身上首次證明高效替代策略五年后，同樣的邏輯已被用于遏制人類患者中伴有軸索球樣變和色素性膠質細胞的成年起病性腦白質病（ALSP）的進展。這種方法被稱為MISTER（即通過替代進行小膠質細胞干預治療與增強策略），基于觀察到致病性小膠質細胞可能加速甚至引發疾病，所以用健康的小膠質細胞替代它們可能恢復穩態 [1]。

在發表于《細胞·干細胞》的一篇前瞻性文章中，這些進展背后的研究人員介紹了該領域的發展軌跡、實現替代所依據的原理以及尚存的挑戰。通訊作者、復旦大學的彭勃感嘆進展速度之快：“僅僅五年間，從2020年到2025年，小膠質細胞替代已從首次在小鼠模型中實現發展到成功應用于臨床治療 [2]。”這種速度背后是概念清晰、方法精煉和轉化機遇的罕見結合。不過文章也明確指出，要保持這種勢頭，還需要同樣認真評估安全性、持久性和更廣泛的適用性。

Longevity.Technology：小膠質細胞替代的推進速度在神經退行性疾病領域幾乎可以說是反常的——這一領域更習慣于進展緩慢而非加速推進；五年內從小鼠首次驗證推進到對人類產生臨床影響，這一速度足以令人贊嘆，但也值得讓人冷靜一下。大家熱情高漲也可以理解——小膠質細胞處于免疫、代謝和神經元健康的交匯點，替換功能失調的細胞群體提供了一個在神經元受損之前而非之后進行干預的難得機會——然而實際操作仍十分艱巨。預處理大腦接受供體細胞需要在那些不太能容忍干擾的區域創造臨時空缺，盡管ALSP的早期結果令人矚目，但供體來源的小膠質細胞在老化、炎癥或其他應激狀態下的大腦中的長期行為在很大程度上仍只能是推測。

然而，這一新興領域揭示的其實是關于大腦如何老化以及如何修復的更全面的視角；長期被視為神經退行性疾病唯一主角的神經元，正在將部分陣地讓給其免疫細胞，而治療上的意義非常重大。替代策略暗示了既可能用于治療，也可能用于增強，這讓人感到不安——這一話題可能讓監管機構和研究人員都很關注——而把這些方法推廣到罕見單基因疾病以外的更多領域，將需要比骨髓預處理更安全、更簡單的途徑。盡管如此，小膠質細胞替代代表了再生醫學與衰老科學的融合，這是長壽領域多年來一直期待的，它提醒我們，有時保護認知最有希望的途徑根本不是拯救神經元，而是重塑它們所依賴的細胞環境。

規劃替換路徑

小膠質細胞在中樞神經系統中占據獨特的位置，源自卵黃囊祖細胞，主要通過自我更新維持其群體。當這些細胞獲得致病性突變——例如在CSF1R或TREM2等基因中——由此產生的功能障礙可能影響碎片清理能力、加重炎癥或加速神經退化。在他們的綜述中，作者將小膠質細胞病描述為既是疾病的直接原因，也是更廣泛病理的加速器，指出“小膠質細胞基因突變可導致或加速中樞神經系統疾病的進程”，這一理論支持了MISTER的治療邏輯。

然而，實現有意義的替代依賴于兩個核心原則：創造供體細胞能夠植入的無小膠質細胞生態位，以及抑制殘留的宿主細胞的增殖，否則這些細胞會競爭過供體細胞。預處理方案——從放療到化療藥物組合（如Flu-Mel-ATG）——有助于維持這種支持性環境；與此同時，CSF1R抑制能夠清除內源性小膠質細胞，而不會引發嚴重的神經炎癥。正如作者解釋：“這些方法通過非炎癥狀態清除小膠質細胞，不會產生嚴重的不良反應，”這一特性促使監管機構接受了CSF1R抑制劑。

臨床信號與概念完善

由此產生的植入效果可能相當顯著。在小鼠模型中，通過骨髓移植替代小膠質細胞（Mr BMT）在大腦、視網膜和脊髓中實現了超過90%的小膠質細胞替代。這些臨床前研究的成功為首次人體臨床試驗奠定了基礎，其中八名ALSP患者在接受了針對其CSF1R缺陷狀態量身定制的預處理方案后，接受了供體骨髓。據團隊稱，該方法在24個月隨訪期間遏制了疾病進展，MRI顯示結構穩定，認知和運動功能未進一步下降。

研究人員還強調了在該領域中使用精確術語的重要性，這個領域有時候概念界限比較模糊。第一作者閆曉拉指出，像再增殖、移植、替換這些術語，歷史上經常被混用，可能讓機制的解釋變得不清楚。她說：“建立清楚統一的命名規則很重要，這樣才能準確解讀實驗數據和臨床結果。”

不只是治療，還要增強

盡管臨床重點仍在于糾正致病突變，但作者承認，小膠質細胞工程有一天可能不局限于疾病。他們討論了一種推測性的、名字起得很棒的“Mr E”——也就是這個療法的增強版，這些工程細胞能輸送神經營養因子或認知支持因子，不過他們也提醒，這樣的應用會帶來倫理和治理方面的問題。正如作者所寫：“要想試著用工程手段增強小膠質細胞的功能，必須先做大量臨床前研究，權衡好處和風險，”特別是要考慮回路層面的影響和長期的行為后果。

視野越來越廣

如果小膠質細胞替代技術要發展成為一種平臺技術，那么預處理、供體來源和長期監測的改進是關鍵。作者指出了包括降低毒性、改善吸引供體細胞的信號，以及確保工程化的小膠質細胞在需要時能通過失活開關關閉等優先事項。更宏觀的趨勢預示著，未來，細胞替代療法不僅能治療罕見的單基因疾病，還能處理衰老引起的炎癥和免疫紊亂。

塑造未來

小膠質細胞替代技術引導長壽領域去考慮干預措施，這些措施針對神經健康的細胞支架，而非神經元本身——隨著人口老齡化加劇，認知衰退的負擔越來越重，這個思路越來越關鍵。這個領域能否在保持發展速度的同時，確保嚴謹、安全和人人都有機會接受治療，仍然是個關鍵問題，但這項工作指向了一個更多元的未來，在這個未來里，免疫、再生和衰老生物學被看作是緊密相連的。

[1] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00407-2
[2] https://www.eurekalert.org/news-releases/1106801