20年內(nèi)CAR-T治愈癌癥？與劉誠博士聊聊癌癥治療的底層哲學(xué)

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采訪｜Yushan 泓君

圖文｜Yushan

近年來，癌癥治療正迎來多個(gè)技術(shù)平臺(tái)并行演進(jìn)、加速迭代的新階段：從ADC、雙特異性抗體、放射性配體療法，到細(xì)胞治療，整個(gè)行業(yè)都在經(jīng)歷一輪底層技術(shù)工具的升級(jí)。其中，CAR-T是最具范式轉(zhuǎn)換意義的一類療法——它首次在部分血液腫瘤中，把“利用工程化改造的免疫細(xì)胞精準(zhǔn)清除癌細(xì)胞” 帶入了臨床現(xiàn)實(shí)。更值得關(guān)注的是，2025年以來，跨國藥企的押注明顯轉(zhuǎn)向體內(nèi)CAR-T：阿斯利康、艾伯維、百時(shí)美施貴寶和禮來等公司，先后收購了仍處于臨床前或早期臨床階段的相關(guān)企業(yè)；其中金額最大的一筆，是禮來于2026年4月20日宣布收購Kelonia，交易總額最高達(dá)70億美元。

為什么大藥企會(huì)在這個(gè)時(shí)點(diǎn)密集下注？CAR-T到底是一種什么樣的治療方式？它會(huì)成為改寫癌癥治療格局的關(guān)鍵武器嗎？本期《硅谷101》，我們有幸邀請(qǐng)到深耕CAR-T與細(xì)胞治療領(lǐng)域二十多年、也是體外 CAR-T領(lǐng)域?qū)＠季肿钬S富的亞裔科學(xué)家之一的劉誠博士，和我們一起回顧C(jī)AR-T與癌癥治療的發(fā)展脈絡(luò)，拆解這項(xiàng)技術(shù)的突破、局限與未來。

劉誠博士認(rèn)為，CAR-T療法本身就是一場(chǎng)觀念上的革命，它的本質(zhì)是用患者自身的免疫細(xì)胞來治療自己的癌癥，從各方面來說都是對(duì)抗癌癥“最好的武器”。在具體實(shí)現(xiàn)路徑上，體內(nèi)CAR-T無論是在商業(yè)化落地還是臨床使用便捷性方面，都具備體外CAR-T難以比擬的優(yōu)勢(shì)。值得一提的是，中國的CAR-T新藥研發(fā)已經(jīng)走在全球前列，并有能力將成本大幅降低。他樂觀預(yù)測(cè)，未來20年內(nèi)人類將徹底告別“談癌色變”的時(shí)代。

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以下是這次對(duì)話內(nèi)容的精選：

01

CAR-T細(xì)胞療法進(jìn)化史

Yushan：首先我想用一個(gè)最基礎(chǔ)但可能也是最關(guān)鍵的問題請(qǐng)教劉博士：CAR-T到底是什么？

劉誠：我想先從哲學(xué)上解釋什么是CAR-T。對(duì)癌癥治療，藥物治療實(shí)際上是一個(gè)外界的因子，無論化藥還是生物藥，都是用外力殺死腫瘤細(xì)胞，這樣一個(gè)基本的思路。CAR-T說到實(shí)質(zhì)，就是用患者自己身上的免疫細(xì)胞，借助人的力量去進(jìn)行基因改造，來增強(qiáng)他的一些功能，用病人自己的免疫細(xì)胞來治療病人自己的癌癥。這個(gè)觀念上本身就是一場(chǎng)革命。這個(gè)概念，解鈴仍需系鈴人——癌癥本身是自體的細(xì)胞變成一個(gè)致病源，用外力去治療終究是有很多局限性的。

從操作上來說，它跟其他的醫(yī)藥有一個(gè)截然的區(qū)別：它不是一個(gè)藥。咱們說的藥，大家一想就是一個(gè)裝在瓶子里的東西。CAR-T它本身是一個(gè)細(xì)胞治療，它是用一個(gè)活的免疫細(xì)胞去殺死一個(gè)活的癌癥細(xì)胞。從另一個(gè)層面來說，它是一個(gè)通過最新的基因編輯技術(shù)來賦予改造的病人本身的免疫細(xì)胞。

Yushan：CAR-T翻譯成中文叫做“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”。也請(qǐng)劉博士簡(jiǎn)單介紹下“抗原”、“抗體”這些概念。

劉誠：把CAR-T想象成一個(gè)軍艦，它有一個(gè)導(dǎo)航系統(tǒng)。這個(gè)導(dǎo)航系統(tǒng)就是嵌合受體或者說抗體，是通過賦予它一個(gè)抗體編輯基因來實(shí)現(xiàn)的。但它的目標(biāo)卻能夠引導(dǎo)這個(gè)細(xì)胞找到癌癥細(xì)胞。怎么找呢？這個(gè)抗體能夠看得見癌癥細(xì)胞膜表面表達(dá)的蛋白，我們把它叫“靶點(diǎn)”，“靶點(diǎn)”也被稱作抗原。

Yushan：我們現(xiàn)在看到的上市產(chǎn)品是用了體外CAR-T的技術(shù)，很多大藥企押注的又是體內(nèi)CAR-T的公司。CAR-T技術(shù)經(jīng)過了一些什么樣的變化，為什么會(huì)有這樣一步步的變化？

劉誠：10年前開始火起來的CAR-T，它的制作過程是這樣的：首先把病人體內(nèi)的免疫細(xì)胞用一個(gè)叫Leukapheresis的方法提取出來。這個(gè)方法在臨床上是一個(gè)非常普遍和常規(guī)的操作。病人躺在病床上兩個(gè)小時(shí)，旁邊有一個(gè)儀器可以插到你的靜脈里頭，你的血就在這個(gè)機(jī)器里頭完成外循環(huán)。在這個(gè)過程中，機(jī)器就能把患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞分離出來。實(shí)驗(yàn)室里頭通過一系列方法對(duì)它進(jìn)行基因編輯，病人細(xì)胞就被賦予了能夠識(shí)別癌癥細(xì)胞靶點(diǎn)的功能，同時(shí)也具備了識(shí)別以后就能夠殺死它的功能。第三步還要擴(kuò)增，因?yàn)樗牧坎粔颍隗w外大概擴(kuò)增10倍到100倍，然后再把它送回到醫(yī)院，用靜脈回輸?shù)霓k法送還給病人體內(nèi)。被基因改造過的免疫細(xì)胞通過病人的靜脈進(jìn)入血液循環(huán)，就可以去尋找和殺死癌癥細(xì)胞。

傳統(tǒng)的體外CAR-T制備流程 圖片來源：美國國家癌癥研究所 (NCI)

在過去的10年里頭，在體內(nèi)CAR-T完成之前，我們把它叫體外CAR-T。當(dāng)時(shí)醫(yī)藥行業(yè)有個(gè)很大的爭(zhēng)論：到底它是個(gè)技術(shù)還是個(gè)藥？因?yàn)檫@個(gè)牽扯到監(jiān)管。技術(shù)就是例如換心臟、換肝，剛剛描述下來你可以說CAR-T實(shí)際上是個(gè)技術(shù)。可是經(jīng)過醫(yī)藥行業(yè)還有監(jiān)管部門多次的溝通和辯論，以美國為主，是把CAR-T用藥來定義和監(jiān)管的，這就在商業(yè)上產(chǎn)生了一個(gè)很大的矛盾。因?yàn)樗拖褡隽艘粋€(gè)手術(shù)一樣，可是這個(gè)手術(shù)你怎么去把它規(guī)模化？CAR-T技術(shù)是針對(duì)每一個(gè)患者單獨(dú)制備的，高度個(gè)性化的，不是大規(guī)模生產(chǎn)出某一個(gè)藥然后分發(fā)到藥房、從藥房再通過醫(yī)生的處方發(fā)給病人的。它的制備過程費(fèi)用就會(huì)很高，它最后的藥價(jià)也就很高。國內(nèi)經(jīng)常把CAR-T治療叫“天價(jià)藥”，國內(nèi)的CAR-T CD19（B細(xì)胞表面常見的一種蛋白，也是多種CAR-T療法的重要靶點(diǎn)）用于治療淋巴瘤的，病人一次療程費(fèi)用在100萬人民幣以上。這就給患者帶來很大的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，即使這么高的藥價(jià)，藥廠也不怎么賺錢，因?yàn)樯a(chǎn)成本太高，生產(chǎn)的過程也很復(fù)雜，用冷鏈運(yùn)輸來往。因此大家都呼吁：有什么辦法，我們?nèi)匀荒軌虬堰@么好的革命性的技術(shù)帶給患者，同時(shí)能夠解決成本的問題，讓公司能賺錢？這就是孕育了今天的體內(nèi)CAR-T的背景。

Yushan：那么CAR-T怎么樣可以實(shí)現(xiàn)好的療效，它在技術(shù)上會(huì)存在哪些挑戰(zhàn)？

劉誠：我先講一下CAR-T療效好好到什么程度。給大家一個(gè)背景：在CAR-T治療之前，癌癥治療的藥，尤其晚期癌癥的三期臨床，如果一個(gè)藥有10%的療效，F(xiàn)DA就會(huì)批準(zhǔn)它商業(yè)化。10%的療效是個(gè)什么概念？是100個(gè)病人用了這個(gè)藥，如果對(duì)10個(gè)病人腫瘤的生長(zhǎng)有抑制，增強(qiáng)他的生存期，這就認(rèn)為是有效。可是這時(shí)老百姓就會(huì)問：那剩下的90個(gè)病人呢？他們也會(huì)用同樣的藥，花了同樣的錢，但是沒有任何好處。這是一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)，這實(shí)際上也是醫(yī)藥領(lǐng)域一個(gè)大家不太放在桌面上討論的話題。大部分的癌癥患者接受治療花了很多錢，但受益的永遠(yuǎn)是少數(shù)。

可是CAR-T從誕生那天起，針對(duì)的是最晚期的血液瘤，它的療效都已經(jīng)達(dá)到了90%。醫(yī)療界和醫(yī)藥行業(yè)對(duì)癌癥治療的整個(gè)概念就改變了，完全是革命性的。其次，在這90%有效的病人中，有一半的病人是幾乎可以達(dá)到治愈的，是可以超過5年生存期的。現(xiàn)在跟蹤第一代CAR-T CD19已經(jīng)有十幾年的歷史了，接近40%的病人到今天仍然活著，生存期已經(jīng)超過了7年，在癌癥治療上已經(jīng)認(rèn)為是治愈了。完全是翻天覆地的。我說的這都是末期的病人，早期病人有很多是很容易康復(fù)的。對(duì)于所有治療手段都失敗的病人，接受了CAR-T治療還能得到這么高的療效和治愈率，這就是人們對(duì)它掀起那么大的熱情的原因。

但是因?yàn)樗某杀咎F，剛剛你提到的技術(shù)問題本身倒不是特別大的問題，但它帶來的還是一個(gè)成本問題。因?yàn)槊恳粋€(gè)病人要單獨(dú)為他制備CAR-T，而CAR-T是作為藥來監(jiān)管的，每一個(gè)病人的每一批CAR-T都要完成單獨(dú)的質(zhì)檢，所花的步驟和時(shí)間導(dǎo)致成本奇高。

Yushan：體外CAR-T制備一般要多長(zhǎng)時(shí)間？

劉誠：CAR-T的制備走過了幾個(gè)階段。傳統(tǒng)的CAR-T，也就是今天第一代的臨床上商業(yè)化了的CAR-T，整個(gè)流程從病人身上取免疫細(xì)胞到能夠回輸回去的常規(guī)操作是28天。這個(gè)中間幾乎是無縫連接：從取出來當(dāng)天就要送到實(shí)驗(yàn)室去制備，制備過程大概是9到10天，然后再花兩個(gè)星期的時(shí)間進(jìn)行質(zhì)檢，然后再運(yùn)輸回醫(yī)院，然后醫(yī)院再安排回輸。能不能再快一點(diǎn)？于是有一個(gè)新的技術(shù)產(chǎn)生就叫FasTCAR。把生產(chǎn)從9～10天縮短成3天、2天，但是仍然改變不了后面質(zhì)檢時(shí)間，也改變不了路上運(yùn)輸?shù)臅r(shí)間，所以它的縮減是有限的。

于是大家又想：能不能用異體CAR-T？就是正常人捐獻(xiàn)出他的免疫細(xì)胞，然后我們事先把它編輯好、生產(chǎn)好，等到有病人來的時(shí)候，我們用制備好的CAR-T直接輸給這個(gè)病人。區(qū)別就是免疫細(xì)胞不是患者本人的了，這種叫異體（Allogeneic）CAR-T。這個(gè)在某種程度上可以解決時(shí)間問題，基本上也是集中生產(chǎn)，成本可以大大降下來。異體CAR-T在過去的七八年里頭也非常火熱，它剛剛出來的時(shí)候一點(diǎn)不比今天的體內(nèi)CAR-T差，大家認(rèn)為這也是能夠解決體外CAR-T（也叫Autologous 自體CAR-T）的問題。遺憾的是，Allogeneic CAR在過去幾年已經(jīng)證明了，它的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如自體體外CAR-T的療效好。異體免疫細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)以后，很快就會(huì)被病人自身認(rèn)為是一個(gè)異源的細(xì)胞進(jìn)入，就會(huì)有一系列免疫反應(yīng)。異體的細(xì)胞在病人體內(nèi)的存活時(shí)間很短，沒有足夠的時(shí)間讓它去完成把腫瘤細(xì)胞清除干凈的功能，它就已經(jīng)被病人自身的免疫系統(tǒng)排斥掉了。這是CAR-T領(lǐng)域非常讓人遺憾的事情，到現(xiàn)在大家還在前赴后繼地做，但是已經(jīng)“冷”下來了，就是因?yàn)楹芏嗟呐R床實(shí)驗(yàn)還是讓人很失望。

后面大家就開始探索體內(nèi)CAR-T，它從概念上完美地解決了這個(gè)問題——既保持了自己的免疫細(xì)胞被改造來治自己的病，又把整個(gè)的制備過程在病人患者自身體內(nèi)完成，不用走體外那么復(fù)雜的流程。其次，這個(gè)過程我們通過病人體內(nèi)做基因工程的改造，而給他提供的這個(gè)改造手段又是一個(gè)可以裝到瓶子里的藥，可以事先大規(guī)模生產(chǎn)，從藥廠分發(fā)到醫(yī)院里存著，就像任何一個(gè)其他靜脈注射的藥一樣，注射進(jìn)去就可以在病人體內(nèi)完成CAR-T的制備，實(shí)現(xiàn)CAR-T的功效。因此確實(shí)從理論上說是極其完美的一個(gè)解決方案。這也是為什么我認(rèn)為它在過去的這一兩年里激起了這么大的熱情。

02

制備成本降10倍

藥企集體押注體內(nèi)CAR-T

Yushan：體內(nèi)CAR-T技術(shù)聽起來如此完美，它在實(shí)踐中可能會(huì)遇到什么樣的挑戰(zhàn)？

劉誠：在病人體內(nèi)完成一個(gè)這么復(fù)雜的基因編輯和制備過程，技術(shù)上是非常復(fù)雜的。我們體內(nèi)有40萬億個(gè)細(xì)胞，有幾百種細(xì)胞類型，這么多個(gè)器官和不同的組織，如何實(shí)現(xiàn)讓它只去改造T細(xì)胞，而不去改造和基因編輯其他的細(xì)胞類型？這是體內(nèi)CAR-T必須解決的頭等大事。

第二個(gè)需要解決的是能不能做出足夠的CAR-T？在體外做雖然很麻煩，但至少知道做出了多少個(gè)細(xì)胞、給了病人多少個(gè)細(xì)胞。體內(nèi)CAR-T打進(jìn)去只是提供了一個(gè)手段，至于患者能夠在體內(nèi)產(chǎn)生多少個(gè)合格的CAR-T是不可控的。

Yushan：這兩點(diǎn)我覺得對(duì)于普通聽眾來說都會(huì)非常恐怖。從藥企的角度來說，這兩個(gè)問題可以被解決嗎？

劉誠：技術(shù)永遠(yuǎn)大家都是有信心逐步去改進(jìn)。我認(rèn)為大藥企之所以花這個(gè)錢，首先是看到了在臨床上初步的藥效，證明這條路是走得通的。以禮來這個(gè)星期的新聞，花那么大價(jià)錢買Kelonia這個(gè)公司的體內(nèi)CAR-T？它實(shí)現(xiàn)了用慢病毒的技術(shù)手段在病人體內(nèi)完成T細(xì)胞的改造。更重要的是，雖然只有四五個(gè)病人，臨床上有非常好的療效，病人幾乎全部都是Complete Response（完全緩解），而且堅(jiān)持到6個(gè)月了。從源頭上證明這條路是有可能走通的。如果這條路能走通，又能夠解決制備、成本、時(shí)間一系列的問題，那么它未來的商業(yè)價(jià)值和潛力就變得無限了。大公司在這種情況下是絕對(duì)不會(huì)喪失這樣的機(jī)會(huì)的，一定會(huì)提前布局。

Yushan：等于說現(xiàn)在只看到一些很早期的信號(hào)，大藥企就已經(jīng)在押注了。但是技術(shù)上還有很多需要優(yōu)化的部分。

劉誠：下面就要更多地講一講體內(nèi)CAR-T會(huì)面臨的挑戰(zhàn)。我們先得解決一個(gè)實(shí)質(zhì)問題：體內(nèi)CAR本身是一個(gè)制備方法和路徑的改變，它并沒有改變CAR-T本身，它只把體外制備改成了病人體內(nèi)制備。它并沒有解決當(dāng)前CAR-T更大的一個(gè)問題，就是到今天為止只在有限的幾類癌癥里有效——淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤。大家所耳熟能詳?shù)陌┌Y，比如肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌，到現(xiàn)在沒有在臨床上證明CAR-T能夠達(dá)到像在血液瘤里頭那么高的療效。但是它的魅力在于，如果CAR-T已經(jīng)在血液瘤里驗(yàn)證是有效的，可以用體內(nèi)CAR-T的方法去實(shí)現(xiàn)，就已經(jīng)給大家看到了很大的希望。

Yushan：體外CAR-T的挑戰(zhàn)是成本非常高，制備的時(shí)間非常久。對(duì)于體內(nèi)CAR-T的成本和時(shí)間有初步的預(yù)計(jì)嗎？

劉誠：基本上現(xiàn)在體外CAR-T整個(gè)制備過程成本在15萬美元上下。其中13萬美元是細(xì)胞制備的過程，2萬美元主要是其中一個(gè)原料成分，慢病毒 - 裝載基因的那部分。15萬美元換算成人民幣就是100萬。在中國上市產(chǎn)品的成本基本可以控制在40萬左右。

體內(nèi)CAR-T的優(yōu)勢(shì)是，慢病毒那部分的成本可以降到一兩萬美元一個(gè)病人。初步估算，體內(nèi)CAR-T可以把制備成本降10倍。更重要的是，時(shí)間上沒有任何耽誤。體外CAR-T制備時(shí)間是28天，體內(nèi)CAR-T一小時(shí)就可以回輸。不管從商業(yè)化的角度還是從使用的方便程度，體內(nèi)CAR都有體外CAR-T沒法比擬的優(yōu)勢(shì)。

Yushan：美國做體外CAR-T對(duì)應(yīng)100萬人民幣的成本，但是在中國40萬就可以搞定。它主要是節(jié)降在什么地方？

劉誠：我們中國制造。而且我覺得還有進(jìn)一步降低成本的可能。制備成本主要是原料費(fèi)和人工。藥明巨諾是中國最早把CD19 CAR-T商業(yè)化來治療淋巴瘤的，也是中國在CAR-T領(lǐng)域商業(yè)化走得最前的公司。過去有歷史原因，很多的原料要進(jìn)口，因此最早期的成本很高。但是在這個(gè)過程中，中國整個(gè)CAR-T制備的供應(yīng)鏈起來了，原料各方面都趕上來了，因此我預(yù)計(jì)，在未來的一段時(shí)間里頭，成本會(huì)有大幅度下降，因?yàn)橹袊钠教娉鰜砹恕Ｖ袊娜斯け旧砭捅葒獗阋耍@就更不用說了。

03

CAR-T治療實(shí)體瘤：

浸潤(rùn)難題與微環(huán)境之困

Yushan：為什么CAR-T可以在血液瘤達(dá)到這么好的療效，但在實(shí)體瘤上面又比較束手無策呢？

劉誠：我們常講的血液瘤，癌癥細(xì)胞是在血液循環(huán)里頭的。即使是淋巴瘤，它的血供也非常發(fā)達(dá)。免疫細(xì)胞在血液循環(huán)中間很容易進(jìn)入淋巴組織。當(dāng)你給病人回輸一個(gè)CAR-T的時(shí)候，它就進(jìn)到血液循環(huán)里。如果癌癥細(xì)胞也在血液循環(huán)里頭，它就很容易找到它。

但實(shí)體瘤是長(zhǎng)在組織和器官里頭的，它本身就不太容易被找到。好不容易找到了又發(fā)現(xiàn)是一個(gè)很硬的疙瘩，CAR-T要一層一層地鉆進(jìn)去，這個(gè)過程是非常非常難的，我們把它叫實(shí)體瘤的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)過程遇到很大的阻力，所以說它識(shí)別實(shí)體瘤細(xì)胞的效率和能夠浸潤(rùn)實(shí)體瘤的效率，比起血液瘤大大地降低了。

如果一個(gè)直徑是10厘米的腫瘤，這是個(gè)蠻大但也蠻常見的腫瘤，它里頭的所有細(xì)胞數(shù)大概在100億到300億之間。我們每次回輸進(jìn)去的CAR-T細(xì)胞基本上在2億左右。也就是說你打進(jìn)的T細(xì)胞和癌癥細(xì)胞的兵力對(duì)比是1比100。1個(gè)T細(xì)胞在同一個(gè)時(shí)間只能殺死一個(gè)腫瘤，但是它的好處是，它殺死一個(gè)可以擴(kuò)增。這就是CAR-T的妙處：它殺敵，殺得越勇，自己的力量就更壯大。但當(dāng)你面對(duì)實(shí)體瘤的時(shí)候，它的兵力是你的100倍。首先不是每一個(gè)CAR-T細(xì)胞都能夠鉆到實(shí)體瘤里頭去；一個(gè)能夠浸潤(rùn)到腫瘤里的CAR-T細(xì)胞，它面對(duì)的是百倍千倍的癌癥細(xì)胞，它真的就變成“好漢難敵四手”了。

Yushan：這個(gè)描述非常形象。CAR-T在攻擊腫瘤的時(shí)候可以持續(xù)起效嗎？

劉誠：你引出了一個(gè)特別重要的問題。是不是T細(xì)胞進(jìn)到腫瘤以后就可以很活躍地去殺死腫瘤細(xì)胞？如果是血癌，血液循環(huán)里頭是沒有免疫抑制功能的，因此進(jìn)去的CAR-T可以直接殺死腫瘤細(xì)胞。可是實(shí)體瘤里頭不僅有癌癥細(xì)胞，它里頭也設(shè)了各種各樣的方法去抑制免疫細(xì)胞，我們把它叫TME，就是腫瘤微環(huán)境。腫瘤的微環(huán)境比起我們的外周血是對(duì)免疫細(xì)胞極其不友好的。它有很多種方法讓你免疫細(xì)胞進(jìn)來了也都“四肢無力”，沒有能力再發(fā)起進(jìn)攻了。這個(gè)也是當(dāng)前癌癥治療非常活躍的一個(gè)領(lǐng)域，如何能夠降低和去除實(shí)體瘤里頭的免疫抑制。

腫瘤微環(huán)境 圖片來源：Wikipedia

Yushan：從商業(yè)化的角度，從2017年開始，美國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的應(yīng)該一共有7個(gè)體外CAR-T的療法，在美國的定價(jià)都是在50萬美金上下。銷售額最高的應(yīng)該就是您剛剛提到南京傳奇生物和強(qiáng)生合作做的治療骨髓瘤的產(chǎn)品，它在2025年的銷售額達(dá)到了19億美元。已經(jīng)滿足了大藥企眼中“10億美元銷售額”，也就是重磅藥物（blockbuster）的門檻。我們把19億除以50萬的價(jià)格粗粗算一下，大概治療了幾千患者。骨髓瘤在美國2025年有大概4萬的新確診患者，存量的患者就更多，有20多萬。如果從治療的人數(shù)規(guī)模來看，我們?cè)趺慈ダ斫釩AR-T療法相比于其他的治療方案，在血液瘤中的治療上限？

劉誠：新藥研發(fā)有一個(gè)基本的原則：任何一個(gè)創(chuàng)新藥剛剛研發(fā)出來，它一定是末線治療。早期癌癥治療是一線，一線失敗二線，二線失敗三線。CAR-T治療剛剛誕生的時(shí)候都是末線。咱們就拿南京傳奇和強(qiáng)生的CAR-T，最初被批準(zhǔn)是四線治療。但在過去幾年里，它展現(xiàn)了極其優(yōu)越的療效，可以跟現(xiàn)在已有的二線去比，比二線的標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效還要好。于是FDA就同意和批準(zhǔn)它用于治療早期的多發(fā)性骨髓瘤，也就是二線治療。結(jié)果它在二線治療里頭的療效比四線還要好。當(dāng)然也是有道理的，越早期接受好的治療，它的療效就更好，治愈的可能性就越大。

因此體外CAR-T到今天為止，在血液瘤里頭，療效不是問題，生產(chǎn)成本是瓶頸。如果生產(chǎn)成本能壓下來，生產(chǎn)規(guī)模能提上來，實(shí)際上有很多的病人想接受CAR-T治療，因?yàn)樗寞熜?shí)在是太好了。隨著治療的位置從更末線的治療方案逐漸往前提，它能夠惠及的患者規(guī)模就會(huì)越來越大。這也是為什么體內(nèi)CAR-T最近這幾個(gè)deal都是多發(fā)性骨髓瘤的deal，想象空間非常大。

04

如何給CAR-T安上“剎車”？

Yushan：我們剛才一直在講療效的問題，CAR-T治療可能會(huì)引起CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）、ICANS（免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）。您怎么看待它的這些不良反應(yīng)？

劉誠：當(dāng)CAR-T CD19剛剛出現(xiàn)的時(shí)候，臨床上細(xì)胞因子風(fēng)暴是個(gè)非常嚴(yán)重的問題。大概有15%到20%的病人是要進(jìn)急診室的，不搶救會(huì)死亡。而且在早期CAR-T的臨床實(shí)驗(yàn)中，確實(shí)有少量的病人是因?yàn)榧?xì)胞因子風(fēng)暴去世的。這也是為什么到今天，在美國第一批上市的CD19 CAR-T，它在批準(zhǔn)書上都有一個(gè)黑盒子，上面要求所有的CAR-T治療回輸必須是離急救室15分鐘的距離內(nèi)。這個(gè)原因也確實(shí)大大地限制了CAR-T的推廣，因?yàn)樗荒茉谥行某鞘泻歪t(yī)療中心附近治療。

但是我必須說，在過去的七八年里頭，臨床上針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的預(yù)防和控制有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。今天大家已經(jīng)認(rèn)為病人不會(huì)有太大的生命危險(xiǎn)了，只是確實(shí)病人有發(fā)高燒、寒顫、腦子糊涂的癥狀。這個(gè)是好的一點(diǎn)。但是缺點(diǎn)就是，這仍然是一個(gè)非常頭疼的問題，也大大地限制了CAR-T的推廣。

現(xiàn)在CAR-T領(lǐng)域很多技術(shù)試圖去解決細(xì)胞因子風(fēng)暴的問題，包括我自己的公司。我們的技術(shù)平臺(tái)的起點(diǎn)就是能夠從機(jī)理上、從藥物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上去根除細(xì)胞因子風(fēng)暴的來源。

Yushan：為什么CAR-T治療會(huì)有可能引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，以及您用什么樣的方式去避免、減少副反應(yīng)？

劉誠：今天所用的CAR-T基本的兩個(gè)功能是：識(shí)別癌癥細(xì)胞靶點(diǎn)的能力，還有激活T細(xì)胞的能力。現(xiàn)在的CAR-T技術(shù)是把這兩個(gè)功能在分子結(jié)構(gòu)上融為一體的，一旦沖著這個(gè)靶點(diǎn)去，就會(huì)不停地激活T細(xì)胞，是沒有剎車功能的。即使已經(jīng)開始?xì)⑺腊┌Y細(xì)胞了，它仍然會(huì)被持續(xù)激活，就會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞的過度激活，會(huì)分泌大量的細(xì)胞因子，結(jié)果在臨床上就會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴了。

我個(gè)人的觀點(diǎn)是，根源上必須要解決T細(xì)胞無限激活的問題。現(xiàn)在在臨床上去解決細(xì)胞因子風(fēng)暴，它是治標(biāo)，并不是治本。要想解決這個(gè)問題，就必須在分子結(jié)構(gòu)上下功夫，把它的識(shí)別系統(tǒng)和激活系統(tǒng)要分開，分成兩個(gè)不同的分子，利用T細(xì)胞的自我調(diào)節(jié)能力，讓它又能激活但又不要持續(xù)過度激活，這樣才能從根本上解決細(xì)胞因子風(fēng)暴的問題。

05

中國CAR-T研發(fā)正在“彎道超車”

Yushan：剛剛您提到的南京傳奇其實(shí)是來自中國的一家公司。我們也看到公開的行業(yè)資料提到全球做CAR-T研發(fā)的公司已經(jīng)有超過250家，在研的管線超過500條，其中中國的在研臨床項(xiàng)目也是大幾百數(shù)量級(jí)。從公司數(shù)量和研發(fā)的活躍度，中國都處在全球第一梯隊(duì)。為什么中國在CAR-T領(lǐng)域可以做到如此活躍？

劉誠：從歷史上，新藥研發(fā)以青霉素為起點(diǎn)，到現(xiàn)在美國已經(jīng)有大概120年歷史了。中國真正的新藥研發(fā)，小分子化藥，大概是90年代開始，也就是基本上晚了100年。中國改革開放是從80年代開始的，那個(gè)時(shí)候正好是生物醫(yī)藥在美國興起。中國大概在2000年前后加入了生物醫(yī)藥的研發(fā)，在生物醫(yī)藥方面我們只晚了20年。到了CAR-T領(lǐng)域，幾乎我們中國CAR-T的新藥研發(fā)是和美國同步開始的。全世界現(xiàn)在CAR-T的臨床，基本上是中美獨(dú)大、不相上下，把第三名落了不知道多遠(yuǎn)了。這是第一個(gè)原因。

還有第二個(gè)，中國和美國相比，有一個(gè)非常大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)：中國可以非常高效地、快速地讓創(chuàng)新的CAR-T在臨床上獲得驗(yàn)證。反饋流程比美國要快好幾倍。

Yushan：這是指中國有一個(gè)單獨(dú)的監(jiān)管通路可以適用于CAR-T，即所謂的IIT（研究者發(fā)起的治療）。

劉誠：是的。政策和監(jiān)管實(shí)際上是非常支持和有利于中國在新藥研發(fā)領(lǐng)域、尤其是CAR-T領(lǐng)域、基因細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展。還有一個(gè)層面，必須承認(rèn)中國患者的數(shù)量和集中程度是世界沒有任何一個(gè)國家可以比擬的，它本身就是一種資源。

還有第三個(gè)優(yōu)勢(shì)是中國醫(yī)療體系的優(yōu)勢(shì)。大家知道西方的醫(yī)療是社區(qū)醫(yī)療。癌癥病人看病要從私人醫(yī)生、社區(qū)醫(yī)院一級(jí)級(jí)往上，等到最后到最好的腫瘤中心的時(shí)候，已經(jīng)是非常末線了；大部分病人在這個(gè)過程中要么治好，要么就死掉了。中國因?yàn)椴皇芟蓿[瘤患者可以到全國任何一個(gè)醫(yī)院去掛號(hào)。而中國人的傳統(tǒng)醫(yī)療觀念，有了大病尤其癌癥，先去最好的醫(yī)院看。它的客觀結(jié)果使中國患者尤其癌癥患者高度集中在北上廣深、省會(huì)城市的三甲醫(yī)院。新藥研發(fā)如果在這些醫(yī)院開展臨床，效率非常高。總結(jié)一下：政策支持，巨大的患者資源，再加上醫(yī)療體系效率特別高、患者高度集中，為中國細(xì)胞治療的研發(fā)創(chuàng)造了非常好的環(huán)境和條件。

泓君：我們說治療疾病，核心靠的還是研發(fā)，要知道生物學(xué)、人體是怎么工作的。您覺得現(xiàn)在如果我們單從技術(shù)的角度來看，中美在體內(nèi)CAR-T上的技術(shù)積累是怎么樣的？

劉誠：實(shí)際上體內(nèi)CAR-T說到底是一個(gè)工程應(yīng)用的范疇，不太涉及基礎(chǔ)科學(xué)。在我們科技行業(yè)有句話：我們中國人只要是搞技術(shù)、搞工程，我們可以把最難、最尖端的東西做成“白菜價(jià)”。這個(gè)事情我認(rèn)為在體內(nèi)CAR-T得到了完美的應(yīng)驗(yàn)。當(dāng)大方向很明確，我們需要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)很清晰的情況下，我們中國人的智慧就發(fā)揮得淋漓盡致。

泓君：所以體外更偏向于科研跟研究問題？

劉誠：必須承認(rèn)，CAR-T整個(gè)概念是美國開始的，從90年代就開始了。中國實(shí)際上也是“彎道超車”了。而體內(nèi)CAR-T也必須承認(rèn)，這個(gè)概念最早是Kelonia這幾個(gè)公司研發(fā)的，但中國追趕的速度和超越的速度太快了。

泓君：對(duì)，您剛剛提到了體內(nèi)CAR-T是一個(gè)工程問題，同時(shí)中國有上百家的公司在做。那醫(yī)院、醫(yī)生、患者，他們?cè)撛趺慈ヅ袛嗄募夜镜腃AR-T是質(zhì)量合格的產(chǎn)品？

劉誠：這是一個(gè)世紀(jì)難題。你把CAR-T按照藥去監(jiān)管是比較好辦的，中國有統(tǒng)一的CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）就可以管。但現(xiàn)在中國鼓勵(lì)創(chuàng)新，把做IIT的CAR-T是按照技術(shù)去管理的，那么各家醫(yī)院各有各的標(biāo)準(zhǔn)和做法，很難重復(fù)和監(jiān)管。最后就是一個(gè)百花齊放，它真好，最后就會(huì)在實(shí)踐中涌現(xiàn)出來。

泓君：監(jiān)管上把它到底是歸于一種技術(shù)，還是把它歸類成一種藥？

劉誠：中國剛剛頒布了818號(hào)令，它是一個(gè)非常好的折中。如果你是局限在具體的某一家醫(yī)院來做CAR-T，那么就把它定義成技術(shù)；但是如果你想把它在全國范圍內(nèi)去做商業(yè)化，就必須當(dāng)成藥來監(jiān)管。

泓君：您覺得美國的監(jiān)管是過緊了嗎？

劉誠：我個(gè)人認(rèn)為過緊了，這也導(dǎo)致美國就變成華山一條道，越走越窄，成本越來越高。去年美國FDA還組織過一次公開論壇辯論：其中Carl June，就是CAR-T領(lǐng)域的一個(gè)先驅(qū)，他專門講了中國的IIT，警告與會(huì)人說，中國的政策非常支持創(chuàng)新，政策上的區(qū)別將會(huì)導(dǎo)致中國在CAR-T領(lǐng)域超越美國。我當(dāng)時(shí)肚子里就笑：都已經(jīng)超越了。

CAR-T療法的先驅(qū)人物之一Carl June 圖片來源：UPenn

06

治愈癌癥的終極武器？

Yushan：我想最后把CAR-T治療放回到整個(gè)癌癥治療的版圖里。請(qǐng)劉博士幫我們?cè)偃ダ斫庖幌拢┌Y這個(gè)疾病到底是一個(gè)什么樣的疾病，不同的療法是一個(gè)什么樣的治療邏輯，也幫我們更好地去理解CAR-T在這個(gè)版圖是一個(gè)什么樣的存在。

劉誠：我是認(rèn)為，我們把癌癥一定要看成一個(gè)社會(huì)層面的事情。把我們每一個(gè)人都想成是一個(gè)由上萬億細(xì)胞組成的社會(huì)。平均健康成年人身體有40萬億個(gè)細(xì)胞，相當(dāng)于5000個(gè)地球人口。這40萬億個(gè)細(xì)胞在一個(gè)健康的人體里頭是分工協(xié)作的。心臟細(xì)胞組成心臟器官，提供血液循環(huán)的動(dòng)力；肺器官通過呼吸提供氧氣；我們的肝臟，肝細(xì)胞，提供血液中各種化學(xué)成分的處理和消化。它是一個(gè)非常和諧的社會(huì)，大家分工協(xié)作，各盡所能，按需分配。你需要的養(yǎng)料都可以在血液里頭帶給你。我曾經(jīng)按照人的壽命算過，我們一個(gè)人的細(xì)胞層面的壽命大概是100萬年，說明這個(gè)社會(huì)是高度穩(wěn)定和諧的社會(huì)。

那么在這樣好的社會(huì)里，怎么就出現(xiàn)了癌癥細(xì)胞呢？在這么高度分工、和諧的社會(huì)里，癌癥細(xì)胞到底是個(gè)什么樣的存在？突然由于各種各樣的原因，天災(zāi)人禍，基因突變，產(chǎn)生了這樣一個(gè)細(xì)胞：我不干壞事，但我也不干好事。比如我是個(gè)肝臟細(xì)胞，我本來應(yīng)該干活的，我現(xiàn)在就是不干活了，學(xué)術(shù)名詞叫“去分化”，我不去參與人體內(nèi)應(yīng)有的這些新陳代謝的勞動(dòng)，但是我還該吃吃、該喝喝，我從血液里吸收養(yǎng)料、氧氣，跟其他細(xì)胞一樣也在消耗體內(nèi)的資源。這還好。不僅它自己不參與勞動(dòng)、整天吃喝，而且它喪失了對(duì)自己繁殖的控制，不停地繁殖，它所有的后代傳下來也都不干活。此外，它在同一個(gè)地方待得久了，發(fā)現(xiàn)這個(gè)地方待不下去了，因?yàn)槲覀儼┌Y細(xì)胞太多了，養(yǎng)料供應(yīng)、氧氣供應(yīng)都出問題了，咱們得搬家了。于是它就從肝臟細(xì)胞通過血液系統(tǒng)搭個(gè)順車就跑到別的組織去安家了，就是我們常說的“轉(zhuǎn)移”了。這都是它行為學(xué)上的表現(xiàn)。我們?nèi)祟惿鐣?huì)里頭也經(jīng)常看到這樣的現(xiàn)象：他在消耗社會(huì)的資源，但是他又不參與社會(huì)的分工，同時(shí)他還在不停地?cái)U(kuò)增和繁衍，而且還到處亂跑。

它為什么對(duì)體內(nèi)造成這么可怕的效果？基本上癌癥是：第一個(gè)，當(dāng)大到一定程度，它會(huì)對(duì)體內(nèi)的資源造成非常大的消耗，又不貢獻(xiàn)。第二個(gè)最大的問題，我們死于癌癥是說當(dāng)癌細(xì)胞多到一定程度，會(huì)影響所在器官的正常功能。你說不干活就算了，還不讓正常細(xì)胞干活。比如它跑到肺里頭，把肺管子給堵了；它在肝里頭大到一定程度，把正常肝細(xì)胞的功能也給阻斷了。最后就導(dǎo)致我們器官衰竭，整個(gè)細(xì)胞社會(huì)的和諧被破壞掉了，整個(gè)新陳代謝被阻斷，導(dǎo)致我們臨床上各種各樣可怕的結(jié)果。這就是我對(duì)癌癥的看法。

但是你再退一步說，癌癥細(xì)胞還是我們自己細(xì)胞社會(huì)中間的一個(gè)成員，它不是一個(gè)外來的入侵者。因此所有癌癥治療手段的基本思路是怎么去殺死它。殺死的基本原則是得區(qū)分開哪些是癌癥細(xì)胞，哪些是正常細(xì)胞。可是你想象一下，它又是你自己身體的一部分，它除了不干活、繁衍以外，它實(shí)際上特征區(qū)別很小。

因此第一代的化療會(huì)掉頭發(fā)，為什么？因?yàn)榛熁镜膮^(qū)分癌癥細(xì)胞和正常細(xì)胞的手段，就是癌癥細(xì)胞分裂快，正常細(xì)胞平時(shí)不怎么分裂，那我們殺掉所有分裂的細(xì)胞，就可以把癌癥細(xì)胞殺掉了。可是我們長(zhǎng)頭發(fā)就是靠毛根的細(xì)胞不停分裂，也就是說化療在殺死癌癥細(xì)胞的同時(shí)，我們頭發(fā)也不長(zhǎng)了，也脫發(fā)了。同時(shí)我們血液里的免疫細(xì)胞、骨髓里的很多細(xì)胞也是要不停分裂的，那么也被抑制了。所以它的副作用就非常強(qiáng)。也就是說靠細(xì)胞是不是分裂的區(qū)分性是很差的，副作用是極高的。

到了后來咱們說的靶向治療，如果我們能找到某一個(gè)抗原、分子、基因產(chǎn)物，是癌癥細(xì)胞表達(dá)而正常細(xì)胞不表達(dá)的，我們以它作為區(qū)分的手段，就可以讓正常細(xì)胞不受侵害，專心地殺死癌癥細(xì)胞。這就是今天所說的靶向治療。所謂ADC，什么叫A？A就代表抗體Antibody，D代表Drug Conjugate，也就說用抗體去識(shí)別某一個(gè)癌癥細(xì)胞專一的靶點(diǎn)，同時(shí)我給它帶一個(gè)毒藥，就是那個(gè)Drug/Toxin，把癌癥細(xì)胞毒死。這就是ADC的機(jī)理。

手術(shù)、伽馬刀可以看成是定點(diǎn)切除，把整個(gè)癌癥細(xì)胞聚集的一個(gè)“居民點(diǎn)”徹底用外力清除掉，扔個(gè)“原子彈”把它滅掉。可以說伽馬射線、放療、手術(shù)是直接物理地把癌癥細(xì)胞的聚集點(diǎn)徹底搬掉；放射就是用照射的辦法把癌癥細(xì)胞的聚集點(diǎn)徹底燒掉。所謂的藥，就是用化學(xué)的辦法，通過血液循環(huán)，把它帶到癌癥細(xì)胞的聚集點(diǎn)，去殺死腫瘤細(xì)胞。這樣就可以對(duì)任何一種癌癥細(xì)胞的治療方法有一個(gè)比較清晰的理解了。

Yushan：怎么看CAR-T在治療版圖中的位置？它是不是一個(gè)最好的武器？

劉誠：我個(gè)人認(rèn)為，它從各方面講都是最好的武器。免疫細(xì)胞，你把它看成是人體內(nèi)的“警察”好了，武警部隊(duì)或者是軍隊(duì)。本來它的目標(biāo)是保家衛(wèi)國，外面有一個(gè)病毒或者細(xì)菌入侵就去干掉它，就像軍隊(duì)和警察是抓壞人和入侵者的。因此它對(duì)癌癥細(xì)胞之所以無能為力，就是因?yàn)榘┌Y細(xì)胞在它眼里是正常人。但它具備極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力。因此CAR-T就說：我告訴你誰是壞人。CAR-T賦予免疫細(xì)胞功能，強(qiáng)制或誘導(dǎo)它去識(shí)別癌癥細(xì)胞，把癌癥細(xì)胞看成是入侵者、壞人，來殺死癌癥細(xì)胞。是它的基本概念。

為什么是最好的？因?yàn)槊庖呒?xì)胞本身就是我們社會(huì)里頭的警察、軍隊(duì)，天天就在社會(huì)上巡邏。它唯一缺的是認(rèn)不出壞人，我們只要教會(huì)它怎么識(shí)別癌癥細(xì)胞，剩下的活它都會(huì)干，它天生就是干這個(gè)的。不像我們用的化學(xué)藥品，實(shí)際上它是非常外力的、非自然的行為，因此有很多無法避免的副作用。

Yushan：您怎么去看待CAR-T治療未來要往什么樣的方向去發(fā)展？

劉誠：我個(gè)人認(rèn)為，最重要的發(fā)展就是從治療血液瘤擴(kuò)展到實(shí)體瘤。癌癥90%以上的患者還是實(shí)體瘤患者。

Yushan：體內(nèi)CAR-T是不是CAR-T整個(gè)治療的終局？

劉誠：科學(xué)技術(shù)的發(fā)展是一個(gè)互相補(bǔ)充而不是取代的過程。體外CAR-T最大的優(yōu)勢(shì)是從劑量和工程化過程上有極強(qiáng)的可控性；它的缺點(diǎn)是成本，優(yōu)勢(shì)是質(zhì)量。體內(nèi)CAR-T解決的不是藥效的問題，解決的是成本、商業(yè)化的問題。因此我個(gè)人認(rèn)為，未來的發(fā)展一定是并存的。就像社會(huì)里奢侈品和普通工業(yè)品共存一樣。普世就一定要解決成本和分配問題。體內(nèi)CAR-T我認(rèn)為能夠治療大多數(shù)的癌癥，但是體外CAR-T對(duì)最難治或者是最晚期的腫瘤有更好的可控性。

Yushan：您覺得癌癥可以被治愈嗎？在這個(gè)過程中需要解決什么樣的關(guān)鍵問題？多久可以實(shí)現(xiàn)？

劉誠：我特別樂觀。我個(gè)人認(rèn)為，在我的有生之年肯定能治愈，最多20年。我們從早期的化療到靶向治療，到今天的免疫治療，從觀念上已經(jīng)有幾次飛躍。到現(xiàn)在我們已經(jīng)到了“解鈴仍需系鈴人”，用患者自身的免疫系統(tǒng)去治療自己的病了，這個(gè)在哲學(xué)上已經(jīng)達(dá)到極高的境界了。下面要解決的問題在技術(shù)上。我堅(jiān)信以人類的智慧，技術(shù)問題從來都不是問題，給予足夠的時(shí)間、資源和支持，就一定能夠?qū)崿F(xiàn)。

泓君：剛剛聽您聊，我覺得非常的通俗也非常的激動(dòng)人心。所以您判斷20年內(nèi)，血液瘤和實(shí)體瘤都可以被治愈嗎？

劉誠：首先我定義一下“治愈”：我希望人不要死于癌癥，至少大多數(shù)人不要死于癌癥。也就是說，我希望當(dāng)一個(gè)人不幸被診斷得了癌癥的時(shí)候，他想到的不是說“我要死了”，他會(huì)想到說“真麻煩，我得去看病了”。我們也經(jīng)常得各種各樣的病，但是我們沒有像被診斷出癌癥那樣“談癌色變”。這是我人生的目標(biāo)，就是把癌癥變成一個(gè)可以治療的疾病，不是被判死刑的疾病，可以跟癌共存的這樣一個(gè)概念。就是說在每一種癌癥上，至少人類都有探索到一些解決方法，一定的解決范圍可以控制癌癥。

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