實體瘤免疫治療新方法！蘇州大學劉莊/巢宇/吳鐸/陳紅團隊開發(fā)“腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)”微球，預先改造腫瘤內(nèi)部環(huán)境，大幅提升TIL療法療效

近日，蘇州大學劉莊/巢宇/吳鐸/陳紅團隊發(fā)表在國際知名期刊《Cell Reports Medicine》的一項最新研究為實體瘤的免疫細胞治療帶來了全新思路。研究團隊開發(fā)出一種可注射的“腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)”水凝膠微球。該技術能在采集腫瘤樣本前，預先改造腫瘤內(nèi)部環(huán)境，從而一舉解決當前腫瘤浸潤淋巴細胞療法面臨的核心瓶頸：TIL數(shù)量稀少、功能耗竭、體外擴增耗時漫長。這項研究成果為用于實體瘤的T細胞療法注入了新的強大動能。

圖形摘要

研究背景：TIL療法的困境與破局點

腫瘤浸潤淋巴細胞療法是一種高度個性化的免疫療法。其流程是從患者腫瘤組織中分離出已經(jīng)浸潤到腫瘤內(nèi)部的T細胞，在體外大量擴增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以攻擊腫瘤。由于其T細胞天然具有識別腫瘤新抗原和浸潤腫瘤的能力，TIL療法在治療實體瘤方面潛力巨大，并于2024年首次獲批用于晚期黑色素瘤。

然而，該療法的廣泛應用面臨嚴峻挑戰(zhàn)。實體瘤內(nèi)部就像一座堡壘，致密的細胞外基質(zhì)構(gòu)成了物理屏障，而免疫抑制性的微環(huán)境則不斷削弱免疫細胞的戰(zhàn)斗力。這導致從腫瘤中能夠采集到的TIL數(shù)量往往嚴重不足，且細胞狀態(tài)疲憊、功能低下。其結(jié)果是為了獲得足夠治療劑量的細胞，體外擴增過程可能長達一個月，許多患者因此錯過治療窗口，且最終回輸?shù)腡IL細胞戰(zhàn)斗力有限，療效不盡如人意。

創(chuàng)新方法：先改造，再采集，微球技術重塑微環(huán)境

研究團隊的創(chuàng)新策略是，在手術切除腫瘤以獲取TIL之前，先對腫瘤內(nèi)部的“戰(zhàn)場環(huán)境”進行改造。他們設計了一種基于海藻酸鈣的水凝膠微球，并利用噴霧冷凍干燥技術，將近100%負載量的兩種關鍵“武器”——透明質(zhì)酸酶與趨化因子CXCL9——封裝其中。

當這種微球被注射到腫瘤內(nèi)部后，便會持續(xù)釋放這兩種有效成分。透明質(zhì)酸酶能夠降解腫瘤細胞外基質(zhì)的主要成分透明質(zhì)酸，從而“疏松”腫瘤結(jié)構(gòu)，改善血流灌注，緩解缺氧，為免疫細胞的浸潤打開通道。與此同時，趨化因子CXCL9則扮演集結(jié)號的角色，主動招募表達CXCR3受體的效應T細胞向腫瘤內(nèi)部遷移。

從量變到質(zhì)變：TIL實現(xiàn)“華麗變身”

研究結(jié)果顯示，這種聯(lián)合改造策略效果顯著。在小鼠結(jié)腸癌、肝癌等多種實體瘤模型中，經(jīng)微球預處理后，腫瘤內(nèi)浸潤的T細胞總數(shù)增加了5-10倍，尤其是具有殺傷功能的CD8+ T細胞比例大幅提升。

更關鍵的是，這些新招募的TIL不僅數(shù)量多，而且“質(zhì)量”高。它們受到腫瘤抗原的慢性刺激較少，因此耗竭程度低，代謝活性和增殖能力更強。當研究人員將這些從預處理腫瘤中采集的TIL進行體外擴增時，驚喜地發(fā)現(xiàn)：原本需要數(shù)周才能擴增到治療所需數(shù)量的過程，被縮短至僅需10天左右。 這是因為起始細胞數(shù)量多、活性好，為擴增提供了絕佳基礎。

進一步的細胞實驗證實，這些“激活版”TIL展現(xiàn)出更強大的腫瘤細胞殺傷能力和細胞因子分泌水平。其T細胞受體克隆多樣性也顯著增加，意味著它們能識別更廣泛的腫瘤抗原，對抗腫瘤的異質(zhì)性和免疫逃逸。

協(xié)同增效：聯(lián)合PD-1抑制劑實現(xiàn)“強強聯(lián)合”

在治療實驗中，將擴增后的“激活版”TIL回輸至荷瘤小鼠體內(nèi)，相較于傳統(tǒng)方法獲取的TIL，顯示出顯著的腫瘤生長抑制和轉(zhuǎn)移控制效果，并延長了小鼠生存期。

研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)微球預處理獲得的TIL，其細胞表面的PD-1表達水平會隨激活而升高。這為聯(lián)合使用已成熟的PD-1抑制劑創(chuàng)造了絕佳條件。在侵襲性極強的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型實驗中，單獨使用“激活版”TIL或PD-1抑制劑效果有限，但兩者聯(lián)用產(chǎn)生了驚人的協(xié)同效應，顯著清除了肺部轉(zhuǎn)移灶，并使超過一半的小鼠獲得長期生存甚至治愈。這為未來的臨床聯(lián)合治療方案提供了強有力的實驗依據(jù)。

研究意義與未來展望

研究的通過這種先改造戰(zhàn)場，再招募士兵的策略，同時解決了TIL療法在細胞數(shù)量和質(zhì)量上的根本性難題。該微球采用已成熟的冷凍干燥工藝制備，具有良好的穩(wěn)定性和批次間一致性，具備未來轉(zhuǎn)化和標準化生產(chǎn)的潛力。在臨床實踐中，醫(yī)生可在計劃采集腫瘤樣本前約一周，將微球注射入待切除的腫瘤病灶內(nèi)。這為優(yōu)化現(xiàn)有TIL療法流程、大幅縮短制備時間、提升最終療效，提供了一條極具臨床應用前景的新路徑。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00211-9

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