國(guó)產(chǎn)頂刊Vita：浙江大學(xué)莫瑋/楊章華團(tuán)隊(duì)揭示常用感冒藥的肝毒性機(jī)制，帶來(lái)新解藥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

肝臟是人體主要的解毒器官，在毒素、藥物和其他有害物質(zhì)的代謝和排泄過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，藥物的代謝過程也可能導(dǎo)致肝損傷，即藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）。

對(duì)乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP），也叫做撲熱息痛，是感冒藥中廣泛使用的一種成分，但過量服用可能會(huì)導(dǎo)致廣泛的肝細(xì)胞壞死，其肝毒性的核心機(jī)制在于線粒體功能障礙。對(duì)乙酰氨基酚主要通過細(xì)胞色素 P450 酶 CYP2E1 進(jìn)行代謝，生成高活性且有毒的代謝產(chǎn)物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺（NAPQI）。NAPQI 會(huì)與線粒體內(nèi)膜蛋白共價(jià)結(jié)合，破壞電子傳遞鏈（ETC），改變線粒體膜通透性，并引發(fā)活性氧（ROS）的過度生成，這些事件最終導(dǎo)致線粒體功能受損，隨后出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死。目前，唯一的解毒藥物是N-乙酰半胱氨酸（NAC），然而，在中毒 8 小時(shí)后，線粒體損傷以及活性氧驅(qū)動(dòng)的氧化應(yīng)激會(huì)引發(fā)一系列廣泛的肝細(xì)胞繼發(fā)性損傷，此時(shí) NAC 的解毒顯著下降，患者將出現(xiàn)不可逆的廣泛肝細(xì)胞死亡以及急性肝功能衰竭（ALF）。

因此，闡明對(duì)乙酰氨基酚過量所引發(fā)繼發(fā)性損傷的核心病理機(jī)制，對(duì)于制定降低對(duì)乙酰氨基酚所致急性肝衰竭發(fā)生率的策略，至關(guān)重要。

2026 年 5 月 11 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院/良渚實(shí)驗(yàn)室莫瑋教授、陳鳴宇主任、楊章華研究員作為共同通訊作者（楊章華研究員、張伯昕博士等為論文共同第一作者），在國(guó)產(chǎn)期刊Vita上發(fā)表了題為：Oxidation-driven mtDNA B-Z transition activates ZBP1 to mediate acetaminophen hepatotoxicity 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)乙酰氨基酚（ APAP ） 誘導(dǎo)的 強(qiáng)烈的線粒體氧化應(yīng)激可導(dǎo)致線粒體 DNA（mtDNA）發(fā)生氧化修飾和雙鏈斷裂，驅(qū)動(dòng) mtDNA 從 B-DNA 構(gòu)象扭為 Z-DNA 構(gòu)象。氧化后的 Z-mtDNA 作為危險(xiǎn)信號(hào)，可被 ZBP1 蛋白特異性識(shí)別，進(jìn)而直接激活 ZBP1 并驅(qū)動(dòng)肝細(xì)胞凋亡。敲除 Zbp1 基因或修復(fù) mtDNA 的氧化損傷，均可顯著減輕 APAP 導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡、壞死面積及肝功能損傷，從而為 APAP 相關(guān)肝損傷帶來(lái)新的治療策略。

對(duì)乙酰氨基酚（APAP）是全球最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥之一，但其過量服用也是導(dǎo)致急性肝衰竭的主要原因。目前的標(biāo)準(zhǔn)解毒劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）必須在中毒后 8 小時(shí)內(nèi)使用才有效，一旦錯(cuò)過這個(gè)“黃金窗口”，患者往往面臨急性肝功能衰竭甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

為什么 NAC 會(huì)失效？APAP 導(dǎo)致的繼發(fā)性肝損傷背后究竟隱藏著什么秘密？

肝臟的“二次危機(jī)”

對(duì)乙酰氨基酚（APAP）在體內(nèi)經(jīng)過 CYP2E1 酶代謝后，會(huì)產(chǎn)生有毒代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺（NAPQI）。在中毒早期，肝臟內(nèi)豐富的谷胱甘肽（GSH）能夠中和 NAPQI，保護(hù)線粒體。然而，在中毒超過 8 小時(shí)后，線粒體損傷以及活性氧驅(qū)動(dòng)的氧化應(yīng)激會(huì)引發(fā)一系列廣泛的肝細(xì)胞繼發(fā)性損傷，此時(shí)再補(bǔ)充 GSH 或其前體 NAC 已無(wú)法阻止肝細(xì)胞的大規(guī)模死亡。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)正是要破解這場(chǎng)“二次危機(jī)”的根源。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：線粒體 DNA 的“左撇子”變形

研究人員發(fā)現(xiàn)，APAP 導(dǎo)致的線粒體損傷會(huì)使線粒體 DNA（mtDNA）泄漏到細(xì)胞質(zhì)中。但奇怪的是，這些泄漏的 mtDNA 并沒有激活常規(guī)的免疫傳感器 cGAS。那么，是誰(shuí)在接收危險(xiǎn)信號(hào)?

答案指向了一個(gè)名為ZBP1的蛋白。ZBP1能特異性識(shí)別一種被稱為“Z-DNA”的特殊 DNA 構(gòu)象。Z-DNA 是 DNA 雙螺旋的“左撇子”構(gòu)象，與細(xì)胞中常見的“右撇子” B-DNA 構(gòu)象不同。該研究證實(shí)，APAP 損傷后，泄漏的 mtDNA 在細(xì)胞質(zhì)中大量轉(zhuǎn)變?yōu)?Z-DNA 構(gòu)象，并被 ZBP1 精準(zhǔn)捕獲。

那么，好好的 B-DNA 為何會(huì)變成 Z-DNA？罪魁禍?zhǔn)拙褪?strong>氧化損傷。APAP 導(dǎo)致線粒體內(nèi)活性氧（ROS）爆發(fā)，這使 mtDNA 上的鳥嘌呤（G）被氧化成 8-氧代鳥嘌呤（8-oxoG）。這種氧化損傷就像在 DNA 雙螺旋上打了一個(gè)“結(jié)”，即使在生理鹽濃度下，也足以驅(qū)動(dòng) B-DNA 向 Z-DNA 構(gòu)象的轉(zhuǎn)變。

死亡信號(hào)的傳遞：新型凋亡通路

ZBP1 一旦結(jié)合 Z-DNA，便會(huì)激活下游的死亡程序。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步闡明了其精確路徑：ZBP1 通過其 RHIM 結(jié)構(gòu)域與線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）結(jié)合，進(jìn)而激活 caspase-8，最終啟動(dòng) caspase-3 依賴的細(xì)胞凋亡。這條 ZBP1-MAVS-caspase-8 通路獨(dú)立于經(jīng)典的 RIPK1-FADD 凋亡通路，是肝細(xì)胞走向死亡的關(guān)鍵開關(guān)。

基因敲除實(shí)驗(yàn)強(qiáng)有力地支持了這一機(jī)制：敲除了 Zbp1、Mavs 或 Casp8 基因的小鼠，在遭受致死劑量 APAP 攻擊后，肝損傷顯著減輕，存活率大幅提升。

逆轉(zhuǎn)“變形”：從機(jī)制到療法

既然氧化損傷是 DNA “變形”的起點(diǎn)，那么修復(fù)氧化損傷能否逆轉(zhuǎn)悲劇？該研究給出了肯定的答案。

8-oxoG 的專職修復(fù)酶是 OGG1。研究團(tuán)隊(duì)使用了一種名為 TH10785 的 OGG1 激活劑。令人振奮的是，在 APAP 中毒小鼠模型中，延遲的 NAC 治療僅有 50% 的存活率，而 TH10785 單藥治療可將存活率提升至 90%。更神奇的是，TH10785 與 NAC 聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)了 100% 的存活率！

機(jī)制研究表明，TH10785 通過激活 OGG1，有效清除了 mtDNA 上的 8-oxoG 修飾，將 Z-DNA 重新扭轉(zhuǎn)回正常的 B-DNA 構(gòu)象，從而從源頭上阻斷了 ZBP1 的激活和后續(xù)的凋亡。

意義與展望

這項(xiàng)研究首次揭示了“氧化 mtDNA → B-Z DNA 構(gòu)象轉(zhuǎn)換 → ZBP1 識(shí)別 → MAVS-caspase-8 凋亡”這條全新的 APAP 相關(guān)肝毒性核心通路。它不僅解答了為何 NAC 在“黃金窗口” 8 小時(shí)后失效（因?yàn)閾p傷核心已從直接的氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)變?yōu)?DNA 構(gòu)象依賴的凋亡信號(hào)），更重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)了 OGG1 激活劑TH10785這一極具潛力的治療新策略。

該研究為眾多因錯(cuò)過 NAC 最佳治療窗口而陷入絕境的急性肝衰竭患者帶來(lái)了新的希望。未來(lái)，靶向 ZBP1-Z-DNA 信號(hào)軸或 OGG1 的療法，有望成為對(duì)抗 APAP 及其他藥物性肝損傷的強(qiáng)大武器。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.04.0029