氟桂利嗪、甲氧氯普胺……這些藥竟能誘發帕金森病？臨床醫生必看！

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別忽視！長期吃這幾類藥，小心誘發帕金森病

撰文丨師春煥

帕金森樣運動障礙在中老年人群中十分常見， 除特發性帕金森病 （ PD ） 外，藥源性帕金森綜合征（DIP）在臨床中隱匿性強、極易誤診。 下面跟著小編一起來看看吧。

臨床病例[1]

67歲的農民大爺，有十多年頭暈的老毛病，長期自行口服“鹽酸氟桂利嗪20mg，3次/日”。最近2個月，他雙手開始 出現 不自主地“搓丸 樣 ”抖動，而且拿筷子夾菜費勁，晚上翻身都難，還摔了3次跤。到醫院檢查后，神經系統查體可見面具臉、雙手節律性震顫、四肢齒輪樣肌張力增高及慌張步態； 統一帕金森病評定量表（UPDRS）評分為34分 。頭顱MRI提示多發腔隙性缺血灶及腦萎縮，其余檢查無明顯異常。診斷為DIP。停用鹽酸氟桂利嗪并給予多巴絲肼片治療后，患者2天內手抖次數減少，7天后UPDRS評分降至24分，隨訪9個月癥狀持續穩定 。

此病例并非 個 例。DIP因癥狀與PD高度相似而常被誤診。

一、什么是DIP？

DIP是指由藥物引起的可逆性帕金森綜合征，主要表現包括運動遲緩、肌強直、震顫和姿勢平衡障礙 [2] 。其本質是藥物通過不同途徑干擾中樞多巴胺能神經遞質系統功能，導致紋狀體多巴胺水平下降或多巴胺受體功能受阻，進而引發基底節-丘腦-皮質運動回路失衡，最終表現為帕金森樣癥狀 [ 3 ] 。

流行病學研究表明 [4] ，DIP約占所有帕金森綜合征病例的11.9% - 22%。在老年人群中尤為常見，且女性發病率顯著高于男性。

二、引起DIP的藥物[1-3]

（一）高風險藥物：直接干擾多巴胺功能

此類藥物直接作用于多巴胺能系統，包括阻斷多巴胺受體、耗竭多巴胺儲備或抑制多巴胺合成，是DIP最主要的致病藥物 。

1.多巴胺D?受體阻滯劑

抗精神病藥 ：這是DIP最常見的誘因，包括典型與非典型抗精神病藥兩大類。

典型抗精神病藥（第一代） ：如丁酰苯類（氟哌啶醇）、吩噻嗪類（奮乃靜、氟奮乃靜、氯丙嗪）、噻噸類（氟哌噻噸）。此類藥物對D?受體具有高度選擇性和親和力，誘發DIP的風險高。

非典型抗精神病藥（第二代） ：如利培酮、奧氮平、喹硫平等。其對5-羥色胺受體也有一定親和力，且與D?受體的解離速度較快，故DIP風險低于典型抗精神病藥。但高劑量使用時風險顯著升高。

2. 止吐藥/胃動力藥 ：此類藥物因具有中樞多巴胺D?受體阻斷作用，成為非精神科患者DIP的常見誘因。

甲氧氯普胺 ：通過阻斷延髓催吐化學感受區的D?受體發揮止吐作用，但同時也會阻斷紋狀體D?受體。尤其在老年患者、肝腎功能不全者中，因藥物代謝減慢、血腦屏障通透性增加，即使常規劑量（10-30mg/日）使用1-2周也可能誘發DIP。

多潘立酮： 雖主要作用于外周多巴胺受體，但部分患者（尤其是老年或合并血腦屏障受損者）使用后仍可能出現帕金森樣震顫、運動遲緩等中樞不良反應。

3 .多巴胺耗竭劑

代表藥物包括利血平、甲基多巴等。

利血平 ：通過抑制多巴胺轉運體（DAT） ， 最終耗竭多巴胺儲備。其DIP發生率與劑量相關，每日劑量＞0.25mg時風險明顯升高，且癥狀可能在停藥后仍持續數月。

甲基多巴 ：通過抑制酪氨酸羥化酶（多巴胺合成的關鍵酶），減少多巴胺合成，同時可能生成假性神經遞質，干擾多巴胺能信號傳遞。老年高血壓患者長期使用時需警惕DIP。

（二）中風險藥物：間接影響多巴胺系統

此類藥物不直接作用于多巴胺受體或合成通路，而是通過干擾鈣通道功能、誘導線粒體損傷等間接途徑，影響多巴胺能神經元的存活或功能。DIP發生率低于高風險藥物，但因臨床應用廣泛，仍需重視。

1.鈣通道阻滯劑

以氟桂利嗪、桂利嗪為代表。

這類藥物脂溶性高、半衰期長（氟桂利嗪半衰期約18-24小時），易在體內蓄積，尤其在代謝能力下降的老年患者中蓄積風險更高。

其他鈣通道阻滯劑如維拉帕米、地爾硫?等，因脂溶性較低、蓄積風險小，誘發DIP的案例僅為個案報道，風險遠低于氟桂利嗪和桂利嗪。

2.抗驚厥藥與抗躁狂藥

丙戊酸鈉 ：其誘發DIP的機制與線粒體功能障礙和氧化應激有關。長期使用者會出現DIP，癥狀以震顫為主，多在服藥后3-6個月出現，停藥后多數可在1-3個月內緩解。

鋰鹽 ：其誘發DIP的機制尚未完全明確，可能與抗膽堿酯酶活性、干擾神經遞質平衡有關，且多在與抗精神病藥、抗抑郁藥等聯用時發生，單獨使用風險較低 [2] 。

（三）低風險藥物：多為個案或聯合用藥誘發

此類藥物單獨使用時誘發DIP的風險極低，多為個案報道或在多藥聯用、個體易感（如合并肝腎功能不全、腦血管病、遺傳因素）的情況下發生。

表1 引起DIP的低風險藥物 [1-3]

三、DIP危險因素與診斷要點

1.危險因素

DIP的發病并非單一藥物作用的結果，識別并規避相關危險因素，是預防DIP發生、降低發病風險的關鍵環節 。

表2 DIP危險因素 [1,5]

2.診斷標準

DIP的診斷需滿足以下4項條件 [1, 6 ] ：

1. 臨床出現至少2項帕金森綜合征核心癥狀（靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢平衡障礙）；

2. 癥狀出現與藥物使用存在時間關聯：在開始使用、增加劑量或停用某種具有多巴胺抑制作用的藥物后數天至6個月內發病；

3. 用藥前無帕金森綜合征癥狀或癥狀極其輕微；

4. 排除其他可能導致帕金森綜合征的病因。

3. 鑒別診斷

DIP與PD的鑒別是臨床重點，兩者的差異見下表。此外還需與血管性帕金森綜合征、多系統萎縮、進行性核上性麻痹等鑒別。

表3 DIP與PD的區別 [1]

四、如何預防和處理？

（一）預防措施[1,2]

合理選用藥物 ：嚴格評估患者危險因素，優先選擇低風險藥物。如精神分裂癥患者優先選用氯氮平、喹硫平；止吐治療優先選用5-羥色胺受體拮抗劑（如昂丹司瓊）；避免長期使用氟桂利嗪。

規范用藥劑量與療程 ：嚴格控制高風險藥物的劑量和使用時間。如老年患者使用氟哌啶醇，初始劑量宜＜1mg/日；甲氧氯普胺使用時間不宜超過1周，劑量不超過30mg/日。

加強用藥監測 ：對使用高風險藥物的患者，尤其是老年、多藥聯用者，需定期監測運動功能，并告知患者及家屬可能出現的癥狀 [1] 。

（二）治療 措施 [1,2]

立即停用致病藥物 ：此為DIP治療的 首要 措施。對于無法完全停藥者，需在專科醫師指導下換用低風險替代藥物。

對癥治療 藥物 ：

抗膽堿能藥物 （如苯海索）：對震顫、肌強直有效。但需注意避免用于老年患者（可能加重認知障礙、尿潴留）及前列腺增生、青光眼患者。

金剛烷胺 ：可促進多巴胺釋放，副作用較輕微，適合老年患者（常用劑量100mg，2次/日）。

左旋多巴類藥物 （如多巴絲肼）：對部分DIP患者有效，但抗精神病藥誘發的DIP需謹慎使用，可能加重精神癥狀。

多巴胺激動劑 （如普拉克索）：有個案報道有效，但證據尚不充分。

參考文獻：

[1]張永燕，朱曉雯，司紅遠，等。鹽酸氟桂利嗪致帕金森綜合征 1 例并文獻回顧 [J]. 中風與神經疾病雜志，2021, 38 (1):70-71.

[2]Feldman M, Marmol S, Margolesky J. Updated Perspectives on the Management of Drug-Induced Parkinsonism (DIP): Insights from the Clinic[J]. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2022, 18:1129-1142.

[3]Liotta M, Bell H, Vu AT, et al. Drug-induced parkinsonism: too many cooks in the kitchen[J]. Cureus, 2023, 15:e44896.

[4]Mena MA, de Yébenes JG. Drug-induced parkinsonism[J]. Expert Opinion on Drug Safety, 2006, 5(6):759-771.

[5]Savica R, Grossardt BR, Bower JH, et al. Incidence and time trends of drug-induced parkinsonism: a 30-year population-based study[J]. Movement Disorders, 2017, 32(2):227-234.

[6]J H B, D M M, S K M, et al. Incidence and distribution of parkinsonism in Olmsted County, Minnesota, 1976-1990[J]. Neurology, 1999, 52(6):1214-1220.

責任編輯：老豆芽

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