NCB丨不同腦細(xì)胞，不同代謝命：戈鵡平/胡曉玲/羅本燕合作團(tuán)隊解析三大腦細(xì)胞的代謝譜

神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成腦的主要細(xì)胞類型。外界 各種 營養(yǎng)物質(zhì) 等（主要是分子量小于 10 00 道爾頓 左右 的代謝小分子，包括葡萄糖，氨基酸，維生素等） 通過血腦屏障進(jìn)腦內(nèi)后，被這些細(xì)胞吸收和利用，從而維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常運(yùn)轉(zhuǎn) 和腦的基本功能（圖1）。

圖 1 神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在腦中形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)元負(fù)責(zé)信息的產(chǎn)生和傳遞；星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 “ 代謝與穩(wěn)態(tài)管家 ” ，同時包裹 腦血管 與神經(jīng)元突觸 ， 它們 調(diào)控離子、神經(jīng)遞質(zhì)穩(wěn)態(tài)和突觸功能，為神經(jīng)活動提供支持；而占 腦 細(xì)胞數(shù)量 5–10% 的小膠質(zhì)細(xì)胞，則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫監(jiān)視者，在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中尤為關(guān)鍵（圖2）。三類細(xì)胞在功能上分工明確，但它們在代謝層面是否存在系統(tǒng)性差異，以及這些差異如何影響腦功能和疾病進(jìn)程，長期以來并不清楚。

圖 2 三種細(xì)胞的形態(tài)（免疫熒光染色）

近日，北京腦科學(xué)與類腦研究所 - 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院戈鵡平團(tuán)隊，聯(lián)合首都醫(yī)科大學(xué)胡曉玲團(tuán)隊 和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科羅本燕團(tuán)隊，在 Nature Cell Biology 雜志發(fā)表題為 Characterizing the metabolomes of microglia, astrocytes, and neurons in aging and Alzheimer's brains （ “ 鑒定 小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元在衰老和阿爾茨海默病腦中的代謝組學(xué)特征 ” ）的論文，首次系統(tǒng)的鑒定了三類腦細(xì)胞在生理、衰老及阿爾茨海默病（AD）狀態(tài)下的代謝譜特征，并發(fā)現(xiàn)了一些特定的代謝物對阿爾茨海默病進(jìn)展的貢獻(xiàn)。

一直以來，如何取得高純度足夠數(shù)量的細(xì)胞用于 代謝組 學(xué)研究是一個 極大 挑戰(zhàn)。本研究中，研究人員使用特異性熒光標(biāo)記 各種腦細(xì)胞 的轉(zhuǎn)基因小鼠通過流式細(xì)胞分選的方法從新鮮小鼠腦組織中分別富集出小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，進(jìn)行代謝組學(xué) 與轉(zhuǎn)錄組學(xué) 聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)了 小膠質(zhì)細(xì)胞中活躍的谷胱甘肽和多胺代謝通路參與調(diào)控衰老和 AD 疾病進(jìn)展（圖3）。

圖 3 富集細(xì)胞流程

本研究 對各種腦細(xì)胞靶向 鑒定出 70 余種代謝物，以及 用非靶向技術(shù)測定了 近 1 萬種 代謝物特征（即沒有注釋的代謝物） ，構(gòu)建了高分辨率的腦細(xì)胞代謝圖譜 。在細(xì)胞代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)， 星形膠質(zhì)細(xì)胞 富集 棕櫚酰胺（ palmiticamide ）、蘋果酸（ malate ）、鞘氨醇（ Sphingonine ）等代謝物 ； 小膠質(zhì)細(xì)胞 中氧化型谷胱甘肽（ GSSG ）、還原型谷胱甘肽（ GSH ）以及葫蘆巴堿（ trigonelline ）顯著高于其他細(xì)胞 ； 神經(jīng)元 則富集 L-glutamine 、 L-lactate 和肌酸（ Creatine ）等分子 。 這些差異提示：不同腦細(xì)胞不僅 “ 分工不同 ” ，其 代謝底層邏輯也完全不同 。

進(jìn)一步探究衰老過程中細(xì)胞的代謝 譜變化 特征，研究人員將不同年齡階段的三種細(xì)胞分別富集， 代謝組學(xué)結(jié)果 分析發(fā)現(xiàn)，不同年齡段的小膠質(zhì)細(xì)胞 代謝組分布 差異明顯，并且小膠質(zhì)細(xì)胞中 高表達(dá) 的 GSH 代謝物隨著衰老逐漸下降。這可能表明隨著衰老， GSH/GSSG 的調(diào)節(jié)能力逐漸減弱。

為了探究 小膠質(zhì)細(xì)胞中 GSH 代謝通路對 AD 疾病的調(diào)控作用，研究人員將 AD 的模型鼠 5xFAD 小鼠中的小膠質(zhì)細(xì)胞富集出來與對照組進(jìn)行代謝物差異比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， AD 小鼠組的 GSH 明顯低于對照組，表明 GSH 可能在 AD 中發(fā)揮某些作用。

因此研究人員進(jìn)一步將 GSH 的代謝酶基因 Gpx1 在小鼠上敲除，發(fā)現(xiàn)缺失 Gpx1 基因的小膠質(zhì)細(xì)胞的谷胱甘肽代謝通路活性明顯下降，小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)也發(fā)生了明顯變化， Gpx1 缺失的小膠質(zhì)細(xì)胞表面變光滑，分支變少。 在 5xFAD 小鼠中干擾 GSH 代謝后，小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損， Aβ 斑塊顯著增大，提示該代謝通路在可能 AD 疾病進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用 。

這項研究首次從系統(tǒng)層面揭示了不同腦細(xì)胞類型截然不同的代謝特征及其在衰老和AD中的代謝重塑模式，發(fā)現(xiàn)了GSH通路影響AD進(jìn)程，并構(gòu)建了一個重要的腦細(xì)胞代謝組數(shù)據(jù)庫( https://metabolismocean.org/braincell ) ，為理解神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腦衰老的代謝機(jī)制提供了全新的視角。

浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生俞杰博士（北腦 - 浙大一附院聯(lián)培的博士研究生）和北腦 - 北京師范大學(xué)聯(lián)培養(yǎng)博士研究生李鳳至是共同第一作者。陳行軍博士、博士研究生牟宸也（浙大 一 附院）、姚迪博士、博士研究生畢湛迎、博士研究生陳曉麗、科研助理杜璐璐、封紫嫣、工程師于曉倩（李 溱 教授團(tuán)隊）、張忻爽（張力教授團(tuán)隊）等為 本課題 作出 了 重要貢獻(xiàn)。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01910-2

制版人： 十一

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