ADC爆發(fā)之后：載荷創(chuàng)新正在重塑下一代偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域備受關(guān)注的創(chuàng)新治療模式。隨著越來(lái)越多ADC療法進(jìn)入臨床應(yīng)用，并不斷拓展至更早線治療和更多腫瘤類型，產(chǎn)業(yè)界也開(kāi)始面對(duì)新的問(wèn)題：當(dāng)多個(gè)ADC使用相似載荷時(shí)，如何降低交叉耐藥風(fēng)險(xiǎn)？當(dāng)更強(qiáng)效的新機(jī)制載荷被引入ADC設(shè)計(jì)時(shí)，如何平衡療效、穩(wěn)定性和安全性？近期發(fā)表于Nature Cancer的一篇文章指出，ADC新載荷正在成為下一代ADC創(chuàng)新的重要方向，從經(jīng)典細(xì)胞毒性分子的再開(kāi)發(fā)，到雙載荷ADC、免疫刺激載荷、蛋白降解劑和放射性同位素等新類型載荷，產(chǎn)業(yè)界正在積極探索更具差異化的ADC設(shè)計(jì)策略。

ADC通過(guò)將靶向抗體、連接子和高活性載荷相結(jié)合，能夠?qū)⒓?xì)胞毒性分子更精準(zhǔn)地遞送至腫瘤細(xì)胞，從而在一定程度上拓寬治療窗口。多個(gè)ADC療法的成功，也推動(dòng)這一領(lǐng)域從血液腫瘤進(jìn)一步拓展至乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體瘤治療場(chǎng)景。

然而，隨著ADC開(kāi)發(fā)數(shù)量持續(xù)增加，載荷同質(zhì)化問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)。目前，多數(shù)已獲批ADC仍主要采用拓?fù)洚悩?gòu)酶1（Topo1）抑制劑或微管蛋白抑制劑等成熟載荷類型。這些載荷之所以被廣泛應(yīng)用，是因?yàn)樗鼈冊(cè)诩?xì)胞殺傷活性、化學(xué)穩(wěn)定性和可連接性之間達(dá)到了較好的平衡。然而，當(dāng)相似機(jī)制的載荷被反復(fù)用于不同靶點(diǎn)ADC時(shí)，患者在序貫治療中可能面臨交叉耐藥和累積毒性風(fēng)險(xiǎn)。

Nature Cancer文章提到，2024年進(jìn)入臨床的ADC中，約60%仍搭載Topo1抑制劑類載荷。隨著更多同靶點(diǎn)或相似載荷ADC進(jìn)入臨床，如何通過(guò)新機(jī)制載荷突破現(xiàn)有治療瓶頸，已經(jīng)成為產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的問(wèn)題。

新載荷開(kāi)發(fā)：不只是“更強(qiáng)”，更要“可控”

從研發(fā)趨勢(shì)看，ADC載荷創(chuàng)新正在沿著多個(gè)方向展開(kāi)。

一類方向是對(duì)經(jīng)典抗腫瘤分子的再開(kāi)發(fā)。例如，部分DNA烷化劑、RNA聚合酶II抑制劑和PBD類載荷具有強(qiáng)效細(xì)胞殺傷能力，但由于其系統(tǒng)性毒性較高，作為傳統(tǒng)小分子藥物開(kāi)發(fā)時(shí)往往面臨治療窗口有限的問(wèn)題。通過(guò)抗體遞送和連接子控制，這些分子有機(jī)會(huì)以ADC載荷形式被重新評(píng)估。

另一類方向是引入新的作用機(jī)制。文章提到，N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶（NMT）抑制劑、核苷類似物、ATR抑制劑等分子正在被探索作為ADC載荷。這些載荷不再局限于破壞微管或抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶1，而是試圖通過(guò)更差異化的生物學(xué)機(jī)制應(yīng)對(duì)癌細(xì)胞的耐藥性。

雙載荷ADC和多載荷ADC也是當(dāng)前重要探索方向。通過(guò)在同一ADC分子中引入兩種不同作用機(jī)制的載荷，研發(fā)者希望實(shí)現(xiàn)機(jī)制互補(bǔ)，增強(qiáng)腫瘤殺傷作用，并降低單一機(jī)制耐藥帶來(lái)的影響。例如，Topo1抑制劑與DNA損傷應(yīng)答通路抑制劑、Topo1抑制劑與RNA聚合酶II抑制劑等組合，正在成為部分雙載荷ADC項(xiàng)目的設(shè)計(jì)思路。

此外，ADC的載荷概念也在被進(jìn)一步拓展。免疫刺激分子、TLR或STING激動(dòng)劑、蛋白降解劑以及放射性同位素等，正在被探索用于抗體偶聯(lián)藥物。這些新型載荷使ADC不再只是利用抗體遞送細(xì)胞毒性藥物，而逐漸演變?yōu)楦鼜V義的精準(zhǔn)遞送平臺(tái)。

不過(guò)，新載荷開(kāi)發(fā)并不意味著單純追求更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。對(duì)于ADC而言，理想載荷需要在多個(gè)維度達(dá)到平衡：足夠高的腫瘤細(xì)胞殺傷活性、可接受的系統(tǒng)性毒性、合適的穩(wěn)定性、可控的釋放機(jī)制，以及與靶點(diǎn)表達(dá)、腫瘤內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程相匹配的藥效動(dòng)力學(xué)特征。如果載荷活性過(guò)強(qiáng)但缺乏精準(zhǔn)釋放控制，可能導(dǎo)致治療窗口過(guò)窄；而釋放不足或穩(wěn)定性不佳也可能影響ADC整體療效。

因此，下一代ADC載荷開(kāi)發(fā)并不只是單一分子的發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，而是一項(xiàng)貫穿藥物設(shè)計(jì)、生物分析、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估、代謝解析和安全性研究的系統(tǒng)工程。

一體化平臺(tái)助力ADC載荷開(kāi)發(fā)

針對(duì)ADC中小分子載荷具有高活性、低暴露及結(jié)構(gòu)多樣等特點(diǎn)所帶來(lái)的分析挑戰(zhàn)，藥明康德藥物代謝與動(dòng)力學(xué)部（DMPK）建立了專門面向ADC載荷研究的高靈敏度生物分析與代謝產(chǎn)物鑒定能力。ADC載荷通常具有極高的細(xì)胞毒性，其在體內(nèi)釋放后的暴露水平往往處于極低濃度區(qū)間，同時(shí)還可能產(chǎn)生多種活性代謝物，因此對(duì)檢測(cè)方法的靈敏度、選擇性和穩(wěn)定性提出了極高要求。依托成熟的LC-MS/MS生物分析平臺(tái)與系統(tǒng)化的方法開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，藥明康德DMPK能夠在復(fù)雜生物基質(zhì)中實(shí)現(xiàn)對(duì)游離載荷及其關(guān)鍵代謝物的高靈敏度的定量分析，并已建立多類常見(jiàn)ADC載荷（如MMAE、DM1、SN-38、DXd及PBD等）的生物分析方法。結(jié)合代謝產(chǎn)物鑒定（MetID）、體外ADME研究以及藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，藥明康德DMPK能夠系統(tǒng)解析載荷在體內(nèi)的代謝路徑與清除機(jī)制，為創(chuàng)新載荷的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與安全性評(píng)估提供重要依據(jù)。

同時(shí)，通過(guò)整合體外ADME研究與體內(nèi)PK研究，藥明康德DMPK能夠全面解析ADC載荷在釋放后的體內(nèi)行為，幫助研發(fā)團(tuán)隊(duì)更好理解載荷暴露與藥效或毒性之間的關(guān)系。依托這一系列平臺(tái)化能力，藥明康德可為ADC項(xiàng)目提供從載荷篩選到臨床前研究階段的關(guān)鍵分析支持，加速具有差異化機(jī)制的新一代ADC藥物開(kāi)發(fā)。

與單載荷ADC相比，雙載荷ADC對(duì)生物分析提出更高要求。雙載荷ADC在體內(nèi)可能發(fā)生不同速度的脫偶聯(lián)和代謝轉(zhuǎn)化，兩種載荷的暴露水平也可能隨時(shí)間發(fā)生差異化變化。傳統(tǒng)總抗體或總ADC檢測(cè)方法難以充分反映不同結(jié)合型載荷的真實(shí)動(dòng)態(tài)。

依托高度成熟的ADC生物分析平臺(tái)，藥明康德生物分析部（BAS）圍繞雙載荷抗體偶聯(lián)藥物的開(kāi)發(fā)需求，建立了系統(tǒng)化、符合監(jiān)管合規(guī)的定量分析解決方案。針對(duì)雙載荷ADC在體內(nèi)動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化復(fù)雜、不同時(shí)間點(diǎn)各載荷暴露水平差異顯著、藥物抗體比值（DAR）變化難以精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)等關(guān)鍵挑戰(zhàn)，BAS創(chuàng)新性地構(gòu)建了Hybrid LC-MS/MS方法，通過(guò)免疫捕獲富集ADC、酶特異性切割連接子釋放小分子毒素，并結(jié)合高靈敏度質(zhì)譜檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)對(duì)兩種結(jié)合型載荷（conjugated payload）的同步、直接定量檢測(cè)。該方法有效規(guī)避傳統(tǒng)配體結(jié)合檢測(cè)（LBA）易受DAR值影響產(chǎn)生信號(hào)偏倚的問(wèn)題，支持在復(fù)雜生物基質(zhì)中區(qū)分結(jié)合型與游離型毒素，實(shí)現(xiàn)從“間接關(guān)聯(lián)檢測(cè)”到“直接精準(zhǔn)測(cè)量”的轉(zhuǎn)變。同時(shí)，針對(duì)雙載荷ADC多結(jié)構(gòu)域與多載荷帶來(lái)的結(jié)構(gòu)域特異性免疫原性挑戰(zhàn)，BAS通過(guò)優(yōu)化抗藥抗體（ADA）檢測(cè)策略與試劑設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同結(jié)構(gòu)域相關(guān)免疫反應(yīng)的區(qū)分與評(píng)估。

在方法學(xué)驗(yàn)證方面，平臺(tái)對(duì)靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度、基質(zhì)效應(yīng)及穩(wěn)定性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，結(jié)果符合ICH M10生物分析指導(dǎo)原則要求，并可結(jié)合總抗體濃度數(shù)據(jù)精準(zhǔn)計(jì)算體內(nèi)平均DAR值，動(dòng)態(tài)解析ADC脫偶聯(lián)與生物轉(zhuǎn)化過(guò)程。憑借對(duì)樣品前處理、免疫捕獲效率、酶解條件及質(zhì)譜方法的全面優(yōu)化能力，BAS可為雙載荷ADC臨床藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性研究提供高質(zhì)量、重復(fù)性高、符合監(jiān)管要求的數(shù)據(jù)支持，加速創(chuàng)新ADC藥物的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

結(jié)語(yǔ)

從Topo1抑制劑、微管蛋白抑制劑等經(jīng)典載荷，到DNA烷化劑、免疫刺激分子、蛋白降解劑、核苷類似物和放射性同位素等新型載荷，ADC載荷創(chuàng)新正在打開(kāi)更廣闊的治療想象空間。與此同時(shí)，新載荷也對(duì)體內(nèi)暴露解析、結(jié)合型與游離型載荷定量、DAR變化監(jiān)測(cè)、代謝路徑研究和免疫原性評(píng)價(jià)提出了更高要求。

未來(lái)，ADC的創(chuàng)新將不僅體現(xiàn)在靶點(diǎn)選擇、抗體工程和載荷機(jī)制上，也將體現(xiàn)在能否圍繞ADC體內(nèi)行為建立系統(tǒng)化評(píng)價(jià)能力。藥明康德將持續(xù)通過(guò)獨(dú)特的“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來(lái)包括創(chuàng)新ADC在內(nèi)的突破性療法。

參考資料：

[1] Senior, (2026). NEW PAYLOADS DRIVE NEXT-GEN ANTIBODY–DRUG CONJUGATES. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-026-01152-z

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