Neuron |?劉婷婷等揭示局部交感神經-免疫軸通過調控腎上腺素能受體通路抑制黑色素瘤生長

在多種實體腫瘤中，神經的存在是一個普遍的現象，其出現 與 腫瘤進展加速以及患者生存期 縮短密切 相關【1-2】。 近 年來， 許多研究表明 ， 腫瘤 局部感覺神經 末梢 通過釋放降鈣素基因相關肽（ Calcitonin gene-related peptide ,CGRP） 影響腫瘤微環境， 進而抑制腫瘤生長。例如 CGRP 加劇 CD8 ? T 細胞 耗竭【3】、促使腫瘤相關巨噬細胞極化為促腫瘤的 M2 表型【4】，并刺激 腫瘤成纖維細胞分泌 I 型膠原蛋 白 ， 形成 致密 的細胞外基質 等【5】。 另一類 重要外周神經 - 交感神經 - 通常通過 兩種方式：一是 組織內軸突 末梢 局部釋放去甲腎上腺素 ，二是 刺激腎上腺髓質向血液中 分泌 腎上腺素，激活腎上腺素能受體，主導“戰斗或逃跑”反應 。在過去的研究中 ， 交感 神經被 認為 通過β - 腎上腺素能受體 （β -AR ） 促進多種癌癥的進展。然而， 腫瘤內局部交感神經如何影響腫瘤的發展進程，以及其與全身性交感信號有何不同，目前仍未被闡明。

2026 年 4 月 29 日， 美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院（ Weill Cornell Medicine ）David J.Simon實驗室（劉婷婷博士擔任第一作者）在Neuron雜志發表題為A local sympathetic-immune axis inhibits melanoma growth in mice by dictating adrenergic control的研究論文 。 該研究 揭示 ，黑色素瘤內局部交感神經通過釋放去甲腎上腺素、作用于α2-腎上腺素能受體（α2-AR），限制促腫瘤巨噬細胞（pro-tumor macrophage），從而抑制腫瘤生長。同時，改變黑色素瘤的初始生長條件 ， 會 使 其 從腎上腺素主導的β - AR 的促生長模式，轉向去甲腎上腺素主導的α 2- AR 的抑制模式。

為了研究黑色素瘤內局部交感神經， 研究人員首先使用 全組織免疫標記和光片顯微技術，對小鼠黑色素瘤進行了高分辨率三維成像。他們觀察到，隨著 黑色素 瘤的生長，腫瘤內軸突的長度、分支和浸潤深度都顯著增加，且軸突長度與腫瘤體積呈比例增長。 在功能上， 使用神經毒素 6- 羥基多巴胺 （ 6-OHDA ） 局部清除交感神經后，黑色素瘤生長速度明顯加快；相反，通過光遺傳學局部激活 交感 神經，則能減緩黑色素瘤生長 。 進一步研究發現， α2- AR 的特異性激動劑胍法辛（ guanfacine ）能夠有效地消除 由 交感神經清除 所導致 的腫瘤生長 加速 ，提示局部交感神經通過 α2- AR 調控黑色素瘤生長。 機制方面， 對局部交感神經清除 后 的黑色素瘤進行單細胞測序，以及免疫缺陷小鼠的交感神經清除 實驗 ， 均顯示局部交感神經對黑色素瘤的 調控 依賴于免疫反應。 通過清除不同免疫細胞亞群發現，這一調控過程依賴于巨噬細胞，而非 T 細胞。 進一步實驗證明 ， 這類巨噬細胞是 CD11c - CD206 + 的促腫瘤巨噬細胞。 在局部交感神經清除后，這些細胞大量富集于黑色素瘤邊緣，并將膠原纖維轉化為紊亂無序的形態，從而減少膠原蛋白對腫瘤細胞的束縛，促進黑色素瘤生長。

在以往的研究中，交感神經系統通常被認為促進腫瘤生長， 這 與 本 研究發現的局部交感神經抑制腫瘤生長 的結論有所 不同 。 為了闡明其中 原因 ，研究人員測試了兩種不同的黑色素瘤接種方法 。以往的研究 多采 用數量較多的腫瘤細胞進行接種，這種模型 的腫瘤 生長速度 迅速 ；而上述實驗主要采用較少細胞進行接種，腫瘤生長速度慢。 三維成像 結果 顯示 ， 大量 細胞接種的黑色素瘤 交感神經 分布 較少 ，而 少量 細胞接種的則交感神經 更豐富 。 值得注意 的 是， 交感神經消除 或 β - AR 阻斷 對 大量 細胞接種 （ 交感神經 少） 的 黑色素瘤并無影 響 ，但 卻會 促進 少量細胞接種（交感神經豐富）的黑色素瘤 生長； 而 β - AR 阻斷 僅 抑制大 量 細胞接種 （ 交感神經 豐富） 的黑色素瘤 生長 。 這表明，局部交感神經的豐度決定了黑色素瘤對哪種腎上腺素能受體通路更為敏感。 當腫瘤具有豐富的交感神經時，其分泌的去甲腎上腺素將通過α 2- AR 抑制腫瘤的生長 ； 反之， 局部交感神經較少時， 交感神經系統分泌的腎上腺素 經過血液循環作用于β - AR ， 進而 促進腫瘤的生長。腎上腺摘除手術抑制 大量細胞接種（交感神經少） 的黑色素瘤生長， 但 對 少量細胞接種（交感神經豐富） 的黑色素瘤無影響 ，進一步驗證 實了這一機制。

綜上所述，這項研究首次揭示了一個由局部交感神經驅動的、依賴于α2-AR的免疫抑制軸，并強調不同生長速度的腫瘤對不同腎上腺素受體通路的敏感度不同，這為腫瘤的神經免疫治療提供了全新的視角和靶點。

該研究由康奈爾大學威爾康奈爾醫學院 David J . Simon 實驗室完成 ，劉婷婷博士為唯一第一作者。參與合作的研究團隊還包括（但不限于）：康奈爾大學威爾康奈爾醫學院 Ashley M. Laughney 實驗室、 Elena Piskounova 實驗室， 紀念斯隆 - 凱特琳癌癥研究中心 Ming O. Li 實驗室， 威斯康星大學麥迪遜分校 A lexander Birbrair 實驗室等。

原文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00285-0

制版人： 十一

參考文獻

1. Reavis, H.D., Chen, H.I., and Drapkin, R. (2020). Tumor Innervation: Cancer Has Some Nerve.Trends Cancer6, 1059–1067.

2. Baraldi, J.H., Martyn, G.V., Shurin, G.V., and Shurin , M.R. (2022). Tumor Innervation: History, Methodologies, and Significance.Cancers(Basel) 14, 1979.

3. Balood , M., Ahmadi, M., Eichwald, T., Ahmadi, A., Majdoubi , A., Roversi , K., Roversi , K., Lucido, C.T., Restaino, A.C., Huang, S. and Ji, L., 2022. Nociceptor neurons affect cancer immunosurveillance.Nature, 611(7935), pp.405-412.

4. Zhang, Y., Guo, Y., Liu, Z., Sun, Y., Yang, X., Chen, M., Feng, G., Lin, C., Wang, Y., Zhang, Z. and Zhu, Y., 2025. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance.Cell, 188(24), pp.6754-6773.

5. Zhang, S.W., Wang, H., Xiao, Y., Liu, L.T., Shen, M., Wang, Z., Zhao, S., Ding, X.H., Wang, Y., Zhuang, Q.Y. and Ni, J., 2026. Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment.Cell.

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