Nature Methods丨伊松團隊開發突變驅動的AI相互作用語言模型：從“預測蛋白”轉向“預測網絡重構”，為大規模變異功能注釋提供可擴展方案

近日，Nature Methods在線發表了來自 美國貝勒醫學院Baylor College of Medicine伊松教授（ S. Stephen Yi ） 團隊的一項 題為：eSIG-Net: an interaction language model that decodes the protein code of single mutations的 最新研究，提出了一種用于解析單點突變如何重塑蛋白質相互作用網絡的計算模型eSIG-Net（ edgetic mutation sequence-based interaction grammar network ）。該工作嘗試回答一個長期存在但尚未被系統解決的問題：僅從蛋白序列出發，是否可以準確預測單個氨基酸變化如何引發蛋白質相互作用網絡的重構。

在本研究中，作者提出 eSIG -Net ，一種基于蛋白語言模型與差異學習框架的突變驅動相互作用預測模型。該模型無需依賴蛋白復合物結構，僅基于序列信息即可建模 正常型 與突變 型 之間的差異，并預測其對蛋白質相互作用網絡的擾動效應。在多個獨立數據集上， eSIG -Net 顯著優于現有序列模型與結構模型，并能夠在部分真實疾病變異中提供機制層面的解釋線索 。

隨著基因組與外顯子組測序技術的發展，人類已經積累了大量遺傳變異數據，但這些變異的功能解釋仍然 遠 未完成。其中最常見的錯義突變往往并不會破壞蛋白整體結構，卻可能顯著改變蛋白之間的相互作用關系，從而引發信號網絡的重塑并參與疾病發生 。

這一現象在計算層面長期被認為具有挑戰性，因為現有方法往往無法捕捉單個氨基酸變化所帶來的非線性網絡效應。作者將這一問題類比為 “interaction cliff” ，即微小序列變化可能導致顯著且難以預測的功能變化，而這一點正是當前模型最薄弱的環節 。

針對上述問題，研究團隊提出 eSIG -Net ，其核心思想并非傳統意義上的 PPI 預測，而是顯式建模 “ 突變前后差異 ” 。

該模型首先利用蛋白語言模型對野生型與突變體序列進行編碼，但并不依賴全序列表示，而是重點提取突變位點的殘基級嵌入，以突出局部變化信號。同時，模型分別對 “ 野生型 – 相互作用伙伴 ” 和 “ 突變體 – 相互作用伙伴 ” 進行聯合編碼，使其能夠在同一表示空間中刻畫兩種狀態下的相互作用模式 。

隨后，模型通過差異學習模塊顯式建模兩種狀態之間的表示偏移，并結合對比學習策略增強對細微變化的敏感性。最終，這些信息被輸入判別器，用于預測突變是否會引發蛋白質相互作用狀態的改變 。

這種設計的關鍵在于，模型不再試圖 “ 直接預測是否結合 ” ，而是轉向一個更細粒度的問題： 突變是否以及如何改變已有的相互作用關系 。

圖 1 ｜ eSIG -Net 整體框架示 意

圖 1 展示了 eSIG -Net 的整體架構，包括突變位點編碼模塊、蛋白語言模型嵌入模塊以及差異學習模塊之間的協同關系。模型通過聯合建模 正常型 與突變 型 在相互作用空間中的表示差異，實現對 PPI 擾動的預測 。

在疾病相關突變數據集與人群變異數據集上， eSIG -Net 均表現出 穩 定優勢。與包括 SDNN 、 D-SCRIPT 、 PIPR 、 DeepFE 以及 PLM-interact 在內的代表性序列模型相比， eSIG -Net 在準確率、 ROC-AUC 以及精確率 – 召回率曲線等多個指標上均取得顯著提升 。

更重要的是，在結構方法對比中，即便結合 AlphaFold 及其多聚體建模流程所生成的結構輸入，現有結構擾動預測方法仍難以達到與 eSIG -Net 相當的性能水平。這表明，僅依賴結構信息并不足以充分刻畫突變驅動的相互作用變化 。

在多個疾病相關案例分析中， eSIG -Net 不僅能夠預測突變是否引發相互作用改變，還能夠區分不同突變在同一基因背景下的功能效應差異。例如在多效性基因 TPM3 中，不同錯義突變被預測為影響不同的相互作用伙伴，從而對應不同疾病表型。這種差異化預測為理解 “ 同一基因不同突變導致不同疾病 ” 的現象提供了網絡層面的解釋框架 。

從序列到結構，再到網絡層面的系統性建模，蛋白質科學正在進入一個新的計算范式。在這一過程中， eSIG -Net 嘗試回答的不僅是 “ 蛋白是否發生相互作用 ” ，而是更深層的問題： 突變如何重新定義分子之間的連接規則 。

如果說蛋白語言模型讓我們開始 “ 讀懂蛋白 ” ，那么這一類突變驅動模型，則在嘗試進一步理解： 生命系統中的變化本身，是否也存在可學習的 “ 語法 ” 。

伊松教授 實驗室的 計算工程 師 潘興鑫， 研究生 Sidharth Raghavan 以及醫學生 Aditya Shrawat 為本文 共同 第一作者。論文的其他作者還包括 耶魯大學陳斯迪教授 ， 斯坦福大學的 Dan Jarosz 教授，貝勒醫學院的 Gail Eckhardt 和吳二喜教授，波士頓大學的 Juan Fuxman Bass 教授，和 弗吉尼亞 大學的 Gloria Sheynkman 教授等 。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-026-03086-x

制版人： 十一

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