Adv Sci丨曹雪濤團隊揭示棕櫚?；D移酶ZDHHC20調控抗病毒天然免疫的新機制

天然免疫是機體 抵御 病原體入侵的第一道防線。 帶有模式識別受體的免疫細胞 能夠感知病毒入侵時 釋放的核酸 等“危險信號” ， 激活下游信號通路，進而誘導 I 型干擾素 等 抗病毒分子的表達。 這一過程 對于機體維持穩態至關重要，干擾素產生不足 會造成 感染，而產生過多會造成組織損傷，甚至引發自身免疫病，因此天然免疫反應的活化和消退需要精密的調控機制。細胞代謝水平以及免疫微環境中的代謝物能夠影響巨噬細胞發揮功能，然而如何調控抗病毒免疫應答 仍存在研究空白 。

近日， 中國醫學科學院基礎醫學研究所曹雪濤院士團隊在Advanced Science雜志在線發表題為Palmitic acid promotes antiviral innate immunity via ZDHHC20-mediated CMPK2 palmitoylation的研究論文。揭示了棕櫚酸通過共價結合胞苷/尿苷單磷酸激酶CMPK2，增強抗病毒免疫應答的新機制，并提出利用小分子強化該通路進而抑制RNA病毒復制的新策略。

該研究使用代謝小分子化合物庫對病毒感染情況下巨噬細胞產生 I 型干擾素的 調控元件 進行了篩選，鎖定棕櫚酸 為 天然免疫應答 的正向調控小分子 ，且該作用依賴蛋白 質 翻譯后修飾途徑，即棕櫚?；?進一步使用 小干擾 RNA 文庫 篩選 巨噬細胞內 高 表達的棕櫚?；D移酶，鑒定 出 ZDHHC20 能夠顯著促進 RNA 病毒感染 情況下 巨噬細胞 IFN-I 的產生。通過定量蛋白質修飾組學尋找 修飾 底物，發現 ZDHHC20 能夠催化棕櫚酸結合到 CMPK2 的 C137 和 C153 位點，通過將 CMPK2 錨定到線粒體，維持其下游代謝產物 ddhCTP 的產生，直接抑制病毒的復制。同時， CMPK2 能夠通過 直接 結合熱休克蛋白 HSP60 調控 線粒體穩態， 進而維持 關鍵抗病毒蛋白 MAVS 的蛋白穩定性， 激活 下游 TBK1-IRF3-IFN 天然免疫信號通路。小鼠體內實驗表明，敲除 ZDHHC20 基因的小鼠品系對多種 RNA 病毒感染均表現出更弱的抵抗能力，揭示了 CMPK2 棕櫚酰化修飾具有重要的生物學意義。同時發現短期的高棕櫚酸飲食可以通過該通路促進 IFN-I 的產生，抑制病毒的復制。體外生化實驗證明去棕櫚?；?PPT1 可以去除 CMPK2 的棕櫚酰化修飾 ， 使用 PPT1 的特異性抑制劑 DC661 能夠抑制 上調天然免疫應答 ， 更有效地清除 RNA 病毒感染。

圖 1 ： ZDHHC20 響應 RNA 病毒 感染 促進抗病毒免疫應答的模式圖

綜上所述，該研究揭示了小分子代謝 物棕櫚酸以及 ZDHHC20 通過促進 CMPK2 發生 棕櫚?；揎棧せ羁共《?天然 免疫的關鍵作用，構建 了 脂質介導的蛋白翻譯后修飾與核苷酸、線粒體代謝之間的交叉調控網絡 。 并提出了 使 用 PPT1 的抑制劑 DC661 治療臨床感染性疾病的潛在 方案 。

中國醫學科學院基礎醫學研究所助理研究員王羽佳 及 曹雪濤院士為 本 文 共同 通訊作者，王羽佳及南開大學崔增慧博士為 本 文的共同第一作者。

論文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.75209

制版人：十一

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