Cell Rep丨郭德銀/侯盼盼/李春梅團(tuán)隊(duì)揭示抗流感病毒新機(jī)制

流感病毒感染宿主細(xì)胞后，需要經(jīng)歷一系列精密而高度協(xié)調(diào)的步驟，其中 “ 脫殼 ” （ uncoating ）是啟動(dòng)病毒復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在這一過程中，病毒包裹的核糖核蛋白復(fù)合體（ vRNP ）從病毒顆粒中釋放，并被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，從而啟動(dòng)病毒基因組復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。盡管該過程對(duì)于病毒生命周期至關(guān)重要，但其調(diào)控機(jī)制長(zhǎng)期以來仍未被完全闡明。

近日 ，廣州實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合中山大學(xué) 和廣州醫(yī)科大學(xué) 等單位在Cell Reports發(fā)表重要研究成果：Ubiquilin1 restricts influenza viral replicationthrough trappingvRNPin the late endosomes，系統(tǒng)揭示了宿主蛋白Ubiquilin1（ UBQLN1 ）通過調(diào)控病毒早期關(guān)鍵步驟，從源頭阻斷流感病毒復(fù)制的全新機(jī)制。該研究不僅深化了對(duì)流感病毒感染過程的認(rèn)識(shí)，也為開發(fā)新型廣譜抗病毒策略提供了重要理論基礎(chǔ)。

該 研究通過系統(tǒng)篩選與功能驗(yàn)證，首次鑒定 UBQLN1 為一個(gè)關(guān)鍵的宿主抗 流感 病毒因子。在細(xì)胞水平上， UBQLN1 缺失顯著增強(qiáng)流感病毒復(fù)制，而其過表達(dá)則明顯抑制病毒擴(kuò)增。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中， Ubqln1 敲除小鼠表現(xiàn)出更高的病毒載量、更嚴(yán)重的肺組織損傷以及更低的生存率，充分證明 UBQLN1 在抗流感感染中的重要生理功能。機(jī)制研究進(jìn)一步揭示， UBQLN1 通過一種不同于傳統(tǒng)抗病毒途徑的方式發(fā)揮作用。傳統(tǒng)抗病毒機(jī)制多依賴于降解病毒蛋白或抑制病毒酶活性，而 UBQLN1 則主要通過“空間限制”策略干預(yù)病毒生命周期。具體而言， UBQLN1 能夠直接結(jié)合病毒 vRNP 復(fù)合體，并在 晚期 內(nèi)體階段阻斷其脫殼過程。研究發(fā)現(xiàn)， UBQLN1 通過干擾宿主蛋白 HDAC6 與病毒 M1 蛋白之間的相互作用，抑制病毒外殼解離，從而阻止病毒 vRNP 的釋放。此外 ， UBQLN1 還通過第二重機(jī)制進(jìn)一步增強(qiáng)其抗病毒效應(yīng)。對(duì)于少量成功釋放的 vRNP ， UBQLN1 能夠干擾其與核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 importin 的結(jié)合，從而抑制其進(jìn)入細(xì)胞核。這種“雙重封鎖”機(jī)制使病毒在復(fù)制早期即被有效阻斷，大幅降低感染效率(圖1)。 UBQLN1 并非通過“消滅病毒”，而是通過“限制病毒空間位置”來抑制其復(fù)制，提出了“空間性抗病毒調(diào)控”的新 理論 。這一機(jī)制拓展了人們對(duì)宿主抗病毒策略的理解，為探索新的 抗病毒 調(diào)控路徑提供了重要啟示。

圖 1 ： UBQLN1 調(diào)控流感病毒脫衣殼與 vRNP 入核過程

值得注意的是， UBQLN1 的抗病毒作用具有廣譜性。 該 研究表明，其不僅能夠抑制經(jīng)典 H1N1 病毒，還對(duì) H3N2 和 H9N2 等多種流感病毒亞型具有顯著抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)提示， UBQLN1 可能代表一種保守的宿主防御機(jī)制，具有開發(fā)為廣譜抗流感策略的潛力。從應(yīng)用角度來看，該研究提出了一種全新的抗病毒干預(yù)思路。當(dāng)前主流抗流感藥物主要靶向病毒自身蛋白，容易因病毒突變而產(chǎn)生耐藥性。而以 UBQLN1 為代表的宿主靶向策略，則通過干預(yù)病毒依賴的細(xì)胞過程實(shí)現(xiàn)抑制，理論上更難產(chǎn)生耐藥，同時(shí)具備更廣泛的適用性。此外，由于 UBQLN1 作用于病毒復(fù)制的最早階段，其干預(yù)可能在感染初期即發(fā)揮效果，從而顯著提高治療窗口。 綜上所述，該研究首次揭示 UBQLN1 通過在內(nèi)體中滯留病毒核糖核蛋白復(fù)合體并阻斷其核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而在病毒復(fù)制最早階段實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)抑制，不僅豐富了流感病毒感染機(jī)制的理論體系，也為開發(fā)新型宿主靶向抗病毒藥物提供了重要方向。

廣州 國(guó)家 實(shí)驗(yàn)室 - 中山大學(xué)聯(lián)培博士生 鄭碧榮，廣州醫(yī)科大學(xué)博士后王朝煥和廣州醫(yī)科大學(xué)冉偉教授 為 該 文的 共同 第一作者， 研究得到中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院 張輝教授 、 廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存 教授的支持 ，廣州 國(guó)家 實(shí)驗(yàn)室郭德銀教授 、 廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室侯盼盼教授 與中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院李春梅教授 為 該 文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117310

制版人：十一

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