Nat Commun.丨高成江、鄭義、袁碩峰聯合揭示病毒挾持相分離檢查點實現免疫逃逸的分子機制和靶向策略

病毒感染嚴重威脅人類健康，由視黃酸誘導基因I樣受體（RIG-I-like receptors,RLRs）介導的信號通路是抵抗RNA病毒的第一道防線。當病毒RNA進入宿主細胞后，模式識別受體RIG-I和MDA5識別這些外源核酸，觸發下游接頭蛋白MAVS形成聚集體，進而激活激酶TBK1和轉錄因子IRF3，最終誘導I型干擾素和多種抗病毒基因的表達。RLR信號通路的精準調控對維持機體抗病毒免疫平衡至關重要。

近年來，液-液相分離（liquid-liquid phase separation,LLPS）作為一種細胞內生物大分子組裝形成無膜區室的現象，極大改變了人們對細胞區室化組織和信號轉導調控的理解。相分離能夠在時間和空間上精準調控生化反應，在多種細胞信號通路中發揮著關鍵的樞紐功能。然而，相分離是否參與RLR信號通路最上游的病毒RNA感知環節，以及病毒能否劫持相分離機制來實現免疫逃逸，此前尚不清楚。

近日，山東大學高成江教授、鄭義副教授團隊聯合香港大學袁碩峰教授團隊，于Nature Communications發表題為CSDE1 promotes viral immune evasion through RNA-dependent and phosphorylation-modulated liquid-liquid phase separation的研究論文。研究團隊揭示RNA結合蛋白CSDE1（Cold Shock Domain Containing E1）通過形成液-液相分離凝聚體，充當RLR信號通路的一個“相分離檢查點”，成為病毒免疫逃逸的關鍵節點。CSDE1缺失可顯著增強干擾素產生與抗病毒能力。

免疫新節點：CSDE1相分離凝聚體阻斷病毒RNA識別

CSDE1以RNA長度依賴的方式發生相分離，其N端冷休克結構域介導的多價RNA結合驅動凝聚體形成。該凝聚體能夠隔離免疫刺激性病毒RNA，同時將RNA傳感器RIG-I排斥在液滴外圍，從而阻斷病毒RNA被RLR識別，抑制抗病毒免疫應答。

精妙調控：TBK1磷酸化可逆解除免疫抑制

病毒感染激活的TBK1激酶磷酸化CSDE1，觸發其凝聚體解聚，釋放“扣押”的病毒RNA，隨即被RIG-I等RLR受體識別并激活抗病毒免疫。這揭示了CSDE1相分離的可逆調控機制，展現了宿主抗病毒反應的精密性。

病毒劫持：CSDE1與新冠病毒核衣殼蛋白協同抑制免疫

新冠病毒感染中，病毒核衣殼蛋白（N蛋白）同樣可發生相分離。研究發現，CSDE1能促進N蛋白的相分離，兩者協同更高效地捕獲并隔離病毒RNA，共同拮抗I型干擾素反應。CSDE1通過與病毒蛋白“合謀”促進免疫逃逸，首次揭示了宿主與病毒因子在相分離層面的協同機制，為理解新冠病毒致病與免疫逃逸提供了新視角。

轉化前景：靶向CSDE1相分離的小分子抗病毒策略

基于CSDE1相分離的關鍵作用，研究團隊探索了靶向干預其凝聚體的轉化可能。通過小分子篩選，鑒定出化合物5350-0763，能高效破壞CSDE1相分離，顯著抑制包括新冠病毒在內的多種RNA病毒的復制，提示解聚CSDE1凝聚體有望重塑抗病毒免疫應答。這一發現為抗病毒藥物研發提供了新思路，也展示了靶向相分離在疾病干預中的巨大潛力。

綜上所述，該研究首次揭示CSDE1作為RLR通路負調控因子，通過RNA依賴的相分離隔離病毒RNA以抑制免疫，而TBK1磷酸化可逆解除這一抑制；發現CSDE1與新冠病毒N蛋白協同促進免疫逃逸，并篩選出靶向CSDE1相分離的小分子候選化合物。這些發現深化了對RLR信號調控的理解，為廣譜抗RNA病毒藥物研發提供了新靶點與新策略。

高成江教授、袁碩峰教授為論文的共同通訊作者，鄭義副教授為論文第一作者和共同通訊作者，張雪靜博士（山東大學基礎醫學院博士后）為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72409-5

制版人： 十一

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