Nat Immunol｜夏朋延、王碩團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CTH水解細(xì)菌脂蛋白激活非經(jīng)典炎癥小體

在細(xì)菌感染宿主細(xì)胞的過程中，細(xì)菌來源的多種成分 以及 病原體來源的 DNA 、 RNA 均 可被細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中的受體識別。 其中， 細(xì)菌脂蛋白在 N 端含有保守的脂化半胱氨酸殘基，這些脂鏈?zhǔn)沟糜H水性蛋白能夠錨定在細(xì)菌細(xì)胞膜上。細(xì)菌脂蛋白可被膜上的 TLR2 受體識別，但胞質(zhì)中是否存在能夠識別細(xì)菌脂蛋白的受體 ，一直 是固有免疫領(lǐng)域的重要 科學(xué) 問題。

2026 年 4 月 3 0 日 ，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院夏朋延團(tuán)隊(duì)與 中國科學(xué)院微生物研究所王碩團(tuán)隊(duì) 在 Nature Immunology 上發(fā)表了題為 Cytosolic CTH senses bacterial lipoproteins and drives non-canonical inflammasome activation 的研究成果，首次報(bào)道了胱硫醚γ-裂解酶（CTH）作為胞內(nèi)模式識別受體，水解細(xì)菌脂蛋白，并通過氧化依賴的二硫鍵形成四鏈化合物，進(jìn)而激活caspase-11非經(jīng)典炎癥小體的全新機(jī)制。

在這項(xiàng)研究工作中，研究人員首先通過功能篩選和 CRISPR/Cas9 篩選，鑒定出 CTH 是脂蛋白誘導(dǎo)非經(jīng)典炎癥小體激活的關(guān)鍵分子。 CTH 敲除的巨噬細(xì)胞在脂蛋白刺激下無法發(fā)生 caspase-11 切割、 GSDMD 介導(dǎo)的焦亡以及 細(xì)胞因子 分泌，而 TLR2 下游的 NF- κB 信號不受影響。

進(jìn)一步體外生化實(shí)驗(yàn)表明， CTH 結(jié)合并水解細(xì)菌脂蛋白（如金黃色葡萄球菌 Lpp 和合成類似物 Pam3CSK4 ），生成含游離巰基的 兩條酰基鏈 分子 。質(zhì)譜鑒定證實(shí)了該產(chǎn)物的存在。在細(xì)胞內(nèi)氧化環(huán)境下，兩個(gè)含巰基的脂鏈分子通過二硫 鍵偶聯(lián)，形成四鏈化合物。該四鏈化合物可結(jié)合 caspase-11 并誘導(dǎo)其自剪切活化，從而啟動非經(jīng)典炎癥小體。

研究人員化學(xué)合成了二硫鍵連接的四 鏈脂質(zhì)分子 ，證實(shí)其具有激活 caspase-11 的能力。此外，改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)（ H?O? 促進(jìn)、 β-ME 抑制）可相應(yīng)調(diào)節(jié)脂蛋白誘導(dǎo)的炎癥小體活化水平。

在動物感染模型中，巨噬細(xì)胞特異性 Cth 敲除小鼠對金黃色葡萄球菌和李斯特菌的易感性顯著增加，表現(xiàn)為死亡率升高、 多 器官細(xì)菌 載量 增加以及血清 IL-1β 水平下降。相反，通過 AAV 介導(dǎo)的 CTH 過表達(dá)可顯著提高小鼠的抗感染能力。使用 CTH 抑制劑 PAG 同樣加重感染。這些結(jié)果確立了 CTH 在抗革蘭氏陽性菌免疫中的關(guān)鍵生理功能。

總的來說，這項(xiàng)研究鑒定了一種全新的胞內(nèi)細(xì)菌脂蛋白識別受體CTH，揭示了其通過水解脂鏈、氧化偶聯(lián)形成四鏈化合物激活非經(jīng)典炎癥小體的分子機(jī)制，為理解宿主防御革蘭氏陽性菌提供了新視角，也為相關(guān)感染性疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生劉倩女、王春雷、李 盟 倩為本文的共同第一作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院夏朋延研究員、中國科學(xué)院微生物研究所王碩研究員為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02511-9

制版人： 十一

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