Cell Metab?|?Cav3.1介導腦內亮氨酸感知并調控食欲與體重

撰文 |Sure

機體必須快速感知營養水平變化，才能維持生存。從單細胞生物到人類，都進化出了一整套營養感知系統，用來監測碳水化合物、脂肪和蛋白質等營養物質的可用性，并據此調節代謝和行為。在多細胞動物中，這種營養感知具有多層級結構 ： 胃腸道內分泌細胞（enteroendocrine cells）感知腸腔營養 ； 胰腺內分泌細胞感知血糖與氨基酸等 ； 腦內營養感知神經元（nutrient-sensing neurons）則進一步整合信息 ，并通過自主神經系統、攝食行為、飽腹感和對不同常量營養素的偏好來調節機體營養穩態。 其中，碳水化合物和脂肪分別可以在肝臟和脂肪組織中儲存，因此機體對它們的短期波動有一定緩沖能力。但蛋白質沒有專門的儲存器官，所以對蛋白質攝入不足或充足的應對，往往更依賴行為調節，尤其是食欲抑制或蛋白攝入偏好改變。因此，一個關鍵問題是：大腦如何感知蛋白質可用性，并據此調節食欲和體重？

飲食中的蛋白質在消化過程中會誘導多種食欲抑制性腸促胰素（incretins）分泌，但與此同時，某些氨基酸在餐后血液中升高，并可進入腦內直接調節神經環路【1-3】。 其中最受關注的是亮氨酸，亮氨酸之所以重要，是因為它 被視為報告氨基酸充足程度的關鍵信號分子，可調節 蛋白合成、合成代謝和飽腹感。 在下丘腦，尤其是弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus,ARH）中的POMC神經元（pro-opiomelanocortin neurons），已經被證明能響應亮氨酸并抑制攝食【4-6】。雖然此前研究表明 ， 亮氨酸可通過mTOR信號發揮厭食作用 ， 亮氨酸能激活下丘腦POMC神經元 。但仍有幾個關鍵空白：（1）哪些神經元是真正的亮氨酸感受神經元？（2）亮氨酸如何快速激活這些神經元？（3） 這種腦內亮氨酸感知在生理上是否真的是高蛋白飲食抑制食欲和減重的必要機制？

近 日， 來自 英國 劍橋大學 的 Clémence Blouet 課題組與合作者 在 Cell Metabolism 上 發表了論文 Cav3.1 is a neuronal leucine sensor that mediates satiety and weight loss in response to dietary protein 。 本研究發現，下丘腦POMC神經元中的Cav3.1可直接感知亮氨酸并介導高蛋白飲食的抑食與減重效應，從而揭示了腦內蛋白質感知的關鍵分子機制并提出了新的抗肥胖治療靶點。

作者首先要回答的是 哪些下丘腦神經元在體內真正被亮氨酸激活？這些神經元有什么共同的分子標志？作者采用 PhosphoTRAP（phosphorylated ribosome affinity purification，磷酸化核糖體捕獲） 和RNA-seq 篩 選 亮氨酸激活神經元 的富集因子， 結果顯示，亮氨酸激活神經元中富集了多個有意義的基因 ，其中最值得關注的是 Cacna1g ，該基因 編碼T型電壓門控鈣通道 Cav3.1 。 作者此前已發現，POMC神經元對亮氨酸的快速響應需要胞外Ca2?內流 ， 另有研究提示亮氨酸誘導的Ca2?流入可促進mTORC1激活。 進一步研究發現， 約 80% 的 Cacna1g?/POMC? 神經元在內側基底下丘腦 （ MBH ） 亮氨酸刺激后被激活 ， 約 50% 的POMC神經元表達 Cacna1g ， 更重要的是，約 90% 的 Cacna1g? POMC神經元同時表達 Trpc5。TRPC5是一種陽離子通道，此前有研究表明，Cav3.1可與TRPC5形成功能復合體，用于瘦素激活POMC神經元。 這部分結果表明 亮氨酸激活的下丘腦神經元中， Cacna1g 是一個高度富集的關鍵分子；在POMC神經元中，Cacna1g?/Trpc5? 構成了一個高度富集的亮氨酸響應亞群 。 這提示 Cav3.1-TRPC5 復合體可能構成亮氨酸感知及其后續神經元激活機制的核心。

接下來，作者繼續證明 Cav3.1 是一種亮 氨酸感受器，并解析其如何激活POMC神經元 。作者通過 藥理學和電生理證明 Cav3.1 對亮氨酸激活POMC神經元是必需的 ，體內體外抑制 Cav3.1 都可以阻斷亮氨酸對POMC神經元的激活。此外， 在 Trpc5 KO 小鼠中，亮氨酸無法再使POMC神經元去極化，說明Cav3.1 和 TRPC5 不是平行通路，而是功能耦聯的。 在HEK293細胞中分別表達 Cav3.1 和 TRPC5 ， 亮氨酸 能激活 人源 hCav3.1通道介導的Ca2?信號 ，而 在表達 hTRPC5 的細胞中，亮氨酸不能直接誘導Ca2?反應。 體外結合試驗也發現 亮氨酸對 Cav3.1 的結合是直接的、特異的、依賴完整蛋白構象的 ， Cav3.1 的 site II（由 domains II/III 的S4片段形成的面向胞質的疏水口袋）是功能上最關鍵的亮氨酸結合位點。 此外，作者還發現 Cav3.1 感知亮氨酸后，促進Ca2?流入，并進而激活mTOR通路。 基于這些結果，作者提出 Cav3.1 是一個亮氨酸感受器，通過直接結合亮氨酸來改變通道門控，從而激活POMC神經元。

在明確 Cav3.1 是一個亮氨酸感受器 后，作者想要解決的問題就是 Cav3.1-POMC 機制對高蛋白飲食抑制食欲和體重增加 是否 具有生理必要性 。為了解決這個問題，作者在 MBH 內敲除 Cacna1g ，結果發現 MBH 注射亮氨酸不再能正常抑制攝食 。在高蛋白飲食條件下， 對照鼠體重增長下降 ， 但 Cacna1g MBH KO 小鼠這種減重效應明顯減弱 ，說明 MBH 中的 Cav3.1 是高蛋白飲食誘導飽腹和減重的重要必要成分。為了進一步證明作用細胞是 POMC 神經元，作者在 POMC 特異表達 Cas9 的轉基因鼠中，用AAV遞送gRNA，在MBH中選擇性敲除POMC神經元里的 Cacna1g 。 結果表明 僅敲除 POMC 神經元中的 Cav3.1，就足以減弱 MBH 亮氨酸的厭食效應 、 讓高蛋白飲食失去原本的減重效果 。這說明 POMC 神經元中的 Cav3.1 是高蛋白飲食抑食效應的核心執行位點。

文章的最后，作者想要探索 Cav3.1 是否可以作為潛在的減肥藥物靶點。 如果 Cav3.1 是一個真正可利用的靶點，那么激活它應當能抑制食欲和體重。 為了驗證這個猜想，作者使用SAK3——一種 小分子 Cav3.1 激活劑 ， 局部 MBH 注射 SAK3可劑量依賴性降低 24小時攝食量和體重增加 ， 這一作用在 Cacna1g MBH KO 小鼠中消失，證明藥效依賴 Cav3.1。 作者還發現 MBH 內低劑量 SAK3 可增強多種通過POMC神經元發揮作用的厭食藥物 ， 而且SAK3能增強這些藥物誘導的POMC神經元激活。 這說明 Cav3.1 不僅能獨立抑食，還能作為飽腹信號整合節點，放大其他減肥藥信號。為了避免腦內注射這種侵入式方式，作者測試了鼻內給藥 的效果。 在飲食誘導肥胖小鼠中，連續鼻內給予 SAK3 ，可 降低攝食 、導致體重下降并 增強 其他減肥藥 的減重效果。 這些結果表明， Cav3.1 激活劑 SAK3 具有抑食、減重、并增強 GLP-1 受體激動劑療效的潛力 ， 鼻內給藥為將 Cav3.1 作為抗肥胖靶點提供了可行的非侵入式遞送思路。

總的來說，作者發現 下丘腦POMC神經元中的Cav3.1可直接結合并感知亮氨酸，從而通過Ca2?信號激活神經元并抑制食欲。進一步證明該通路是高蛋白飲食誘導飽腹和抑制體重增加的關鍵機制，并在體內具有因果作用。該研究揭示了腦內蛋白質感知的分子基礎，并提出Cav3.1作為潛在抗肥胖治療靶點，具有重要的生理與轉化醫學意義。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.017

制版人： 十一

參考文獻

1. Liu, J., Yu, K., and Zhu, W. (2016). Amino acid sensing in the gut and its mediation in gut-brain signal transduction.Anim. Nutr.2, 69–73.

2. Sternson, S.M., and Eiselt, A.K. (2017). Three pillars for the neural control of appetite.Annu. Rev. Physiol.79, 401–423.

3. Heeley, N., and Blouet, C. (2016). Central amino acid sensing in the control of feeding behavior.Front. Endocrinol.(Lausanne) 7, 148.

4. Blouet, C., Ono, H., and Schwartz, G.J. (2008). Mediobasal hypothalamic p70 S6 kinase 1 modulates the control of energy homeostasis.Cell Metab.8, 459–467.

5. Blouet, C., Jo, Y.H., Li, X., and Schwartz, G.J. (2009). Mediobasal hypothalamic leucine sensing regulates food intake through activation of a hypothalamus-brainstem circuit.J. Neurosci.29, 8302–8311.

6. Heeley, N., Kirwan, P., Darwish, T., Arnaud, M., Evans, M.L., Merkle, F.T., Reimann, F., Gribble, F.M., and Blouet, C. (2018). Rapid sensing of l-leucine by human and murine hypothalamic neurons: Neurochemical and mechanistic insights.Mol. Metab.10, 14–27.

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