止痛又抗抑郁？徐州醫科大學馬軍/孔祥熙團隊揭示靶向NLRP3，同步緩解疼痛與情緒障礙

慢性疼痛常常不只是“身體疼”，還會帶來焦慮、抑郁等情緒問題，而這些問題和大腦、脊髓中的神經炎癥密切相關。科學家發現，一種叫 NLRP3炎癥小體 的“炎癥開關”在疼痛和情緒障礙中起關鍵作用：一旦被激活，就會釋放大量炎癥因子，加劇痛覺敏感和情緒紊亂。

基于此，徐州醫科大學馬軍、孔祥熙團隊在《Neuroscience Letters》雜志發表了“1, 2, 4-trimethoxybenzene alleviates pain and related psychiatric disorders by inhibiting NLRP3 inflammasome activation”揭示了1,2,4-三甲氧基苯通過抑制NLRP3炎癥小體激活緩解疼痛及相關精神障礙。

本研究發現，胃內給予1,2,4-TTB可顯著緩解完全弗氏佐劑（CFA）誘導的急慢性炎癥疼痛小鼠的機械性痛覺過敏并改善其焦慮和抑郁樣行為。1,2,4-TTB有效抑制了脊髓和/或腦內NLRP3炎癥小體的激活，同時減少巨噬細胞和小膠質細胞的活化。結果表明，1,2,4-TTB通過抗神經炎癥作用，不僅鎮痛，還能緩解疼痛相關的負性情緒，有望成為治療炎癥性疼痛及其共病情緒障礙的新型候選藥物。

圖一 1,2,4-TTB在緩解CFA誘導的急性炎癥性機械疼痛、焦慮和抑郁樣行為中的作用

研究人員通過在小鼠左后足注射完全弗氏佐劑（CFA）建立炎癥疼痛模型，發現NLRP3炎癥小體在疼痛過程中被顯著激活：其關鍵蛋白（如NLRP3、Caspase-1、IL-1β）在足部和脊髓中于24小時達峰，持續數天；同時，外周巨噬細胞在第1天迅速活化，而脊髓小膠質細胞則在第3天達到高峰，提示神經炎癥存在“外周-中樞”時間差。

為驗證干預效果，作者在CFA注射前后給予小鼠口服1,2,4-TTB（200 mg/kg）。結果顯示：顯著預防機械性痛覺過敏（Von Frey測試）；

改善焦慮樣行為：在曠場實驗（）中更敢待在中心區，高架十字迷宮（）中更愿進入開放臂；

緩解抑郁樣行為：強迫游泳時不動時間減少（懸尾實驗無顯著變化）。

圖二 1,2,4-TTB 減輕了由 CFA 誘導的皮下組織和脊髓中 NLRP3 炎癥小體的激活

上述實驗證實1,2,4-TTB 緩解了由 CFA 誘導的機械性疼痛以及焦慮和抑郁樣行為。因此，作者繼續評估了 1,2,4-TTB 對皮下組織和脊髓中 NLRP3 炎癥小體激活的影響。

經 1,2,4-TTB 處理后，CFA 誘導的 NLRP3、Casp1、IL-1β、p20 和 p17 濃度顯著降低。為了探究 1,2,4-TTB 對巨噬細胞和小膠質細胞激活的影響，分別使用 F4/80 標記巨噬細胞，使用 Iba1 標記小膠質細胞。

結果顯示，CFA 注射后巨噬細胞和小膠質細胞的數量增加，而給予 1,2,4-TTB 有效阻止了這種增加。這些結果證實 1,2,4-TTB 抑制了 NLRP3 炎癥小體的激活，并降低了巨噬細胞和小膠質細胞的活化。

圖三 1,2,4-TTB 減輕了由 CFA 引發的慢性炎癥性機械疼痛、焦慮和抑郁樣行為

為評估1,2,4-TTB對慢性炎癥性疼痛的治療效果，作者采用兩次CFA皮下注射（間隔5天）建立模型并在首次注射后第10天開始連續給予1,2,4-TTB 10天。結果顯示，治療小鼠的機械痛閾顯著恢復，接近正常對照組水平，表明其有效緩解慢性痛覺過敏。

在情緒行為測試中：

焦慮樣行為改善：1,2,4-TTB組小鼠在曠場實驗中在中心區域停留時間更長（提示焦慮減輕），但在高架十字迷宮（EPM）中開放臂時間與CFA組無顯著差異；

抑郁樣行為緩解：懸尾實驗中不動時間明顯縮短，但強迫游泳實驗未見顯著變化。

總結

該研究證明了1,2,4-TTB可逆轉與急性或慢性炎癥性疼痛相關的機械性疼痛。1,2,4-TTB能減少與疼痛相關的焦慮和抑郁樣行為。1,2,4-TTB通過抑制NLRP3炎癥小體激活來緩解疼痛及相關精神障礙。這些發現為疼痛管理提供了新的見解，并為疼痛控制提出了一種有前景的治療方法。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.neulet.2025.138375

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