PNAS丨閻言團隊揭示脂肪體通過Nplp2-Wnt5信號軸調(diào)控遠(yuǎn)端腫瘤生長

流行病學(xué)研究表明，僅次于吸煙和紫外線照射，肥胖是多種癌癥發(fā)生的第三大風(fēng)險因子【1】。目前，個體代謝狀態(tài)如何影響腫瘤發(fā)生發(fā)展進程的分子機制尚不明確。

近日，來自香港科技大學(xué)生命科學(xué)系的閻言教授團隊在PNAS上發(fā)表了題為Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2-mediated Wnt5 signal的文章【2】。該研究以果蠅為模式生物，通過經(jīng)典遺傳學(xué)篩選的手段，揭示了脂肪體中的甘油三酯（TAG）代謝通過影響Nplp2脂蛋白和Wnt5信號分子的分泌調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端腫瘤生長的分子機制，為理解個體代謝狀態(tài)如何影響腫瘤發(fā)展進程提供了新的視角。

作為經(jīng)典的模式動物，果蠅生命周期短，有豐富的遺傳學(xué)工具可以進行多器官基因操控和大規(guī)模遺傳學(xué)篩選。果蠅中還具有多套成熟穩(wěn)定的腫瘤模型，另外，果蠅的基本代謝通路和哺乳動物高度保守，具有調(diào)節(jié)代謝的中心器官脂肪體，功能上類似于哺乳動物的肝和脂肪組織。

作者首先分析了荷瘤果蠅中的脂肪體蛋白組變化，并對發(fā)生顯著變化的蛋白進行了遺傳學(xué)RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)在脂肪體中敲低TAG合成通路中的關(guān)鍵蛋白Mino（人類GPAT1同源蛋白）時，遠(yuǎn)端腫瘤生長被顯著抑制。研究團隊進一步對脂代謝相關(guān)基因進行了RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)多種手段阻止TAG的合成或增強其分解都能夠顯著抑制腫瘤生長。這表明，脂肪細(xì)胞的脂代謝狀態(tài)直接影響腫瘤的生長。研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，在脂肪體中干預(yù)脂代謝的上游胰島素信號通路，同樣能顯著影響遠(yuǎn)端腫瘤的生長進程。

考慮到胰島素通路和TAG代謝與能量供應(yīng)密切相關(guān)，作者對文中出現(xiàn)的腫瘤生長抑制表型是否由能量供應(yīng)不足引起進行了探討。然而，在干預(yù)脂肪體胰島素信號或者TAG代謝出現(xiàn)遠(yuǎn)端腫瘤生長抑制的表型時，血液中的游離脂質(zhì)（包括游離脂肪酸、甘油二酯和TAG）并沒有減少，全身的糖類和氨基酸也未明顯減少，甚至有些成分的水平上升，說明腫瘤生長處于富能量供應(yīng)的環(huán)境中。那么，脂肪體中的胰島素信號水平以及TAG代謝狀態(tài)是如何具體影響腫瘤生長的呢？

作者推測，脂肪體中的胰島素信號水平和TAG代謝狀態(tài)可能是通過影響某些分泌蛋白來調(diào)節(jié)腫瘤生長，因此作者在脂肪體中進行了所有分泌蛋白的RNAi篩選，并發(fā)現(xiàn)了一個在脂肪體中敲低后顯著抑制腫瘤生長的基因Neuropeptide-like precursor 2（Nplp2）及細(xì)胞因子Wnt5。Nplp2近期被發(fā)現(xiàn)其具有脂蛋白的特性(3), 通過結(jié)構(gòu)預(yù)測及其與脂質(zhì)的結(jié)合偏好，Nplp2極可能是ApoC家族的同源基因。在脂肪體中干預(yù)TAG代謝會影響到Nplp2顆粒的組裝。作者進一步發(fā)現(xiàn)Nplp2與幫助Wnt信號分子分泌的Wntless共定位。在血液中，Nplp2和Wnt5共存于同一群高密度脂蛋白顆粒中。在脂肪體中干預(yù)TAG代謝或敲低Nplp2都會減少Wnt5從脂肪細(xì)胞向血液中的分泌，而遠(yuǎn)端腫瘤對Wnt5提供的生長信號具有高度的依賴性。

綜上所述，本研究揭示了脂肪體代謝狀態(tài)可以通過影響特定的載脂蛋白和細(xì)胞因子的分泌調(diào)控遠(yuǎn)端腫瘤的新機制，展示了經(jīng)典模式果蠅做為研究個體代謝狀態(tài)和腫瘤風(fēng)險的模型的可行性和優(yōu)越性。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2601991123

制版人： 十一

參考文獻

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2. Chen Yang, Yang Yang, Zheng Liu, Xinpeng Bai, Xiaohui Ma, Jihong Tang, Rui Huang, Yuanyuan Liao, Yang Liu, Lu Wen, Min Liu, Alan Jian Zhu, Cong Yu, Yusong Guo, Jiguang Wang, Xiang David Li, Toyotaka Ishibashi, Yan Yan, Lipid metabolism in adipocytes modulates tumor growth at a distance through Nplp2-mediated Wnt5 signal,PNAS.

3. S. Rommelaere, J. P. Boquete, J. Piton, S. Kondo, B. Lemaitre, The Exchangeable Apolipoprotein Nplp2 Sustains Lipid Flow and Heat Acclimation in Drosophila.Cell Rep27, 886-899 (2019).

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