Mol Cell |?應美丹/何俏軍/邵雪晶揭示ZDHHC22介導N-Myc棕櫚酰化修飾驅動兒童神經母細胞瘤惡性進展與耐藥

神經母細胞瘤（ Neuroblastoma,NB）是一種起源于交感神經系統的高侵襲性兒童腫瘤， 占兒童惡性腫瘤發病總數的8%~10%，惡性程度高，是兒童腫瘤中最致命的實體瘤之一 。 MYCN 擴增（ MYCN amplification，編碼N-Myc蛋白）在高危神經母細胞瘤中發生率高達50%， 與腫瘤快速進展、復發 耐藥 及預后不良密切相關 ，因此 MYCN 擴增被 臨床指南列為神經母細胞瘤高危分期的 重要標志物。盡管目前已采用高劑量化療、自體造血干細胞移植及抗GD2單克隆抗體等綜合治療策略，高危神經母細胞瘤（尤其是 MYCN 擴增）總體療效仍 非常 有限，五年生存率不足50%。此外，無 MYCN 擴增的高危患者中部分也存在N-Myc異常高表達。 因此 ，亟需進一步 尋找 N-Myc相關的可干預新靶點，并探索更有效、更具選擇性的治療策略，以改善高危神經母細胞瘤患者的臨床結局。

2026年 4 月 29 日，浙江大學藥學院團隊在Molecular Cell上發表題為Acyltransferase ZDHHC22 promotes N-Myc transcriptional activation to drive neuroblastoma progression and chemoresistance的研究論文 。 該研究聚焦于 MYCN 擴增神經母細胞瘤這一兒童致死率極高的惡性腫瘤， 首次揭示棕櫚酰基轉移酶ZDHHC22介導的N-Myc棕櫚酰化修飾在這類腫瘤惡性進展與耐藥中的關鍵作用。

鑒于直接靶向轉錄因子N?Myc仍是腫瘤治療領域的一大挑戰， 該研究另辟蹊徑 從轉錄 活性調控 層面解析了決定N?Myc轉錄復合物形成和轉錄激活的關鍵機制 。研究發現，神經母細胞瘤中特異性高表達的 ZDHHC22 可 定位于核膜，并在核膜上催化N?Myc發生棕櫚酰化修飾；這一修飾對N?Myc的轉錄激活至關重要，能夠促進 N -Myc招募TIP60、GCN5等轉錄共激活因子，進而組裝形成具有活性的轉錄復合物，啟動并增強下游轉錄程序。更為重要的是，該研究進一步 發現 ，激活后的N?Myc可反過來轉錄上調ZDHHC22的 表達 ，由此形成“ZDHHC22 - N?Myc”正反饋環路。該環路的持續激活與神經母細胞瘤的化療耐藥和不良預后密切相關。相應的，抑制ZDHHC22可在體 內外 顯著抑制神經母細胞瘤細胞生長，尤其在復發 難治 患者來源 的PDX 模型中效果更為突出，可 有效 逆轉化療耐藥。

該研究從翻譯后修飾層面揭示了N-Myc轉錄復合物組裝和轉錄活性調控的新機制。不同于既往主要聚焦于N-Myc蛋白穩定性的干預策略，該研究首次鑒定ZDHHC22是調控N-Myc轉錄激活的可藥靶蛋白。尤為重要的是，ZDHHC22在正常組織中的表達主要局限于大腦皮質，而神經母細胞瘤作為顱外實體瘤，結合血腦屏障的天然屏障作用，靶向ZDHHC22有望降低對正常組織的潛在毒性。

綜上所述，該研究不僅加深了我們對N-Myc致癌轉錄程序調控機制的理解，也為高危、復發難治神經母細胞瘤提供了一種具有轉化前景的治療新策略。

浙江大學博士后許愛笑以及博士研究生張建華 為 共同 第一作者，應美丹教授、 何俏軍教授和 邵雪晶特聘研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00236-4

制版人： 十一

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