昭衍新藥馬金玲：腫瘤創(chuàng)新藥熱潮之下，“動(dòng)物模型之困”如何破解？

“由于In Vivo CAR-T結(jié)構(gòu)復(fù)雜，包含多種組分，所以非臨床安全性評(píng)價(jià)需要多維度、多因素分析考量，如遞送系統(tǒng)、靶向抗體、mRNA，以及體內(nèi)生成的CAR-T活性，基于此，這類產(chǎn)品的評(píng)價(jià)策略也集合了抗體藥物、基因治療藥物和細(xì)胞治療藥物的評(píng)價(jià)要點(diǎn)。”

“尤其是要選擇一種合適的相關(guān)動(dòng)物種屬，可能會(huì)成為棘手且關(guān)鍵的問(wèn)題——既要考慮靶向抗體的結(jié)合活性，又要考慮遞送系統(tǒng)對(duì)動(dòng)物種屬的感染能力，以及體內(nèi)表達(dá)抗體的結(jié)合活性等等。”近日，昭衍新藥非臨床評(píng)價(jià)事業(yè)部首席技術(shù)官馬金玲向動(dòng)脈網(wǎng)表示。

馬金玲在藥物安全評(píng)價(jià)領(lǐng)域深耕20余年，對(duì)各類創(chuàng)新療法的非臨床安全性評(píng)價(jià)有著豐富的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)和深刻的行業(yè)洞察，她曾負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)首個(gè)ADC藥物和首個(gè)干細(xì)胞藥物的非臨床前安全性評(píng)價(jià)。

昭衍新藥非臨床評(píng)價(jià)事業(yè)部首席技術(shù)官馬金玲

近期，In Vivo CAR-T等創(chuàng)新藥正掀起全球競(jìng)速熱潮，為腫瘤產(chǎn)業(yè)（帶來(lái)全新希望，有望改變癌癥等臨床治療格局。

4月20日，禮來(lái)公司與In Vivo CAR-T開發(fā)公司Kelonia達(dá)成最終收購(gòu)協(xié)議，交易總價(jià)高達(dá)70億美元，預(yù)付款32.5億美元，刷新該領(lǐng)域收購(gòu)紀(jì)錄。而在此之前，阿斯利康、艾伯維、BMS、吉利德、強(qiáng)生等跨國(guó)藥企已紛紛通過(guò)并購(gòu)或合作方式切入這一賽道。

資本蜂擁而至，技術(shù)迭代加速，但一個(gè)不容忽視的問(wèn)題擺在眼前：這些在患者體內(nèi)直接生成CAR-T細(xì)胞的創(chuàng)新療法，其安全性如何保障？這正是非臨床安全性評(píng)價(jià)所要回答的問(wèn)題。

01.

In Vivo CAR-T的“復(fù)雜性”考驗(yàn)

非臨床安全性評(píng)價(jià)堪稱新藥從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的第一道安全閥，這道閥門的可靠性，直接關(guān)系到臨床試驗(yàn)的成敗和患者的生命安全。

藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)，包括安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、免疫原性和免疫毒性評(píng)估、制劑安全性等。其核心目的一般包括闡明藥物的毒性反應(yīng)及其靶器官、劑量依賴性、毒性與藥物暴露的關(guān)系以及潛在可逆性，這些信息可用于估算人體臨床試驗(yàn)的安全起始劑量和劑量范圍，選擇潛在不良反應(yīng)的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

非臨床安全性評(píng)價(jià)是新藥研發(fā)中不可或缺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

百濟(jì)神州的澤布替尼便是典型案例之一，據(jù)中國(guó)醫(yī)藥報(bào)信息，相關(guān)研究者曾通過(guò)篩選上千個(gè)化合物確定先導(dǎo)化合物，并在全新的母核骨架上施加分子結(jié)構(gòu)重排、調(diào)整和優(yōu)化，最終毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，澤布替尼毒性低于伊布替尼。

上述非臨床安全性評(píng)價(jià)研究數(shù)據(jù)獲得美國(guó)FDA認(rèn)可，為2021年全球頭對(duì)頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)的成功提供了有力和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐，最終助力該藥成為國(guó)內(nèi)第一款在美上市的抗癌新藥。

由此看來(lái)，扎實(shí)的非臨床安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，不僅是安全風(fēng)險(xiǎn)的“篩網(wǎng)”，更是創(chuàng)新藥走向國(guó)際市場(chǎng)的“重要助推力”。

類似的重要性，在當(dāng)下快速發(fā)展的細(xì)胞與基因治療（CGT）領(lǐng)域同樣明顯。

馬金玲回憶，CAR-T產(chǎn)品剛興起時(shí)，如何合理設(shè)計(jì)的安全性評(píng)價(jià)也是業(yè)內(nèi)和監(jiān)管部門討論的熱點(diǎn)。無(wú)論是CAR-T還是干細(xì)胞產(chǎn)品，早期的非臨床安全性評(píng)價(jià)工作大多由昭衍新藥完成，首個(gè)獲批上市的干細(xì)胞產(chǎn)品同樣經(jīng)過(guò)昭衍新藥評(píng)價(jià)。

馬金玲向動(dòng)脈網(wǎng)表示，目前除了In Vivo CAR-T仍存在較多技術(shù)難點(diǎn)外，其他的CGT產(chǎn)品的非臨床安全性評(píng)價(jià)思路已相對(duì)清晰完善。

In Vivo CAR-T的評(píng)價(jià)之所以成為難點(diǎn)，根源在于其成分的復(fù)雜性，馬金玲分析，此類產(chǎn)品采用LNP遞送系統(tǒng)或病毒載體的遞送系統(tǒng)，載體表面偶聯(lián)了靶向抗體，實(shí)現(xiàn)對(duì)T細(xì)胞的精準(zhǔn)遞送，這一設(shè)計(jì)使得安全性評(píng)價(jià)帶來(lái)以下三個(gè)層面的復(fù)雜性：

其一，產(chǎn)品本身包含遞送載體、mRNA、靶向抗體等多種功能成分，尤其是新靶點(diǎn)或新成分，需逐一評(píng)估其安全性；

其二，遞送系統(tǒng)進(jìn)入體內(nèi)后，需檢測(cè)各成分的生物分布、代謝、蓄積及潛在脫靶效應(yīng)；

其三，在體內(nèi)成功轉(zhuǎn)導(dǎo)，新生成的CAR-T細(xì)胞本身又可能會(huì)帶來(lái)新風(fēng)險(xiǎn)。

另外，在其他細(xì)胞治療產(chǎn)品的非臨床安全性評(píng)價(jià)同樣面臨一定的挑戰(zhàn)。馬金玲指出，對(duì)于一些經(jīng)過(guò)修飾的干細(xì)胞或新的免疫細(xì)胞，脫靶毒性的評(píng)估也需要格外注意，對(duì)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)品，其成瘤性/致瘤性等方面也是重點(diǎn)關(guān)注。

02.

動(dòng)物模型之困，沒(méi)有完美選擇

在In Vivo CAR-T的非臨床安全性評(píng)價(jià)中，動(dòng)物種屬選擇是整個(gè)評(píng)價(jià)鏈條中最為棘手的環(huán)節(jié)之一。

馬金玲告訴動(dòng)脈網(wǎng)，傳統(tǒng)抗體的動(dòng)物種屬選擇相對(duì)簡(jiǎn)單，主要考慮親和力或受體結(jié)合活性，然而In Vivo CAR-T產(chǎn)品的要復(fù)雜得多。

首先是遞送載體類型多樣，目前行業(yè)內(nèi)采用的遞送系統(tǒng)包括病毒載體、LNP載體以及外泌體等新型載體，給動(dòng)物模型的選擇帶來(lái)了多重考量。

其次是需要考慮的組分繁多，評(píng)價(jià)時(shí)不能僅關(guān)注某一單一成分，而是要將遞送系統(tǒng)、mRNA等所有組分納入綜合評(píng)估，研究者需要找到能夠同時(shí)代表所有組分特性的動(dòng)物模型，難度進(jìn)一步增加。

“可以說(shuō)每一款I(lǐng)n Vivo CAR-T產(chǎn)品都可能需要根據(jù)自身特點(diǎn)尋找最適配的動(dòng)物種屬，這樣使得安全性評(píng)價(jià)才更具有臨床的指導(dǎo)價(jià)值。”馬金玲指出。

這一困境也折射出非臨床安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域一個(gè)更深層次的短板——?jiǎng)游锬Ｐ汀?/p>

除了In Vivo CAR-T，馬金玲以干細(xì)胞產(chǎn)品為例進(jìn)一步解釋稱，異體來(lái)源的細(xì)胞輸入人體后，是否存在免疫原性和免疫毒性風(fēng)險(xiǎn)，是安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵之一，然而無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)有模型在支撐人體風(fēng)險(xiǎn)判斷方面都存在一定差距。

“對(duì)于CAR-T等免疫細(xì)胞產(chǎn)品，目前行業(yè)內(nèi)雖然普遍采用免疫缺陷小鼠模型開展評(píng)價(jià)，但這并非因?yàn)槟Ｐ妥銐蚶硐耄菦](méi)有更好的選擇，屬于‘無(wú)奈之舉’。”

“希望未來(lái)能夠在模型動(dòng)物、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、人源化動(dòng)物等方面加大儲(chǔ)備力度，根據(jù)不同產(chǎn)品的特性進(jìn)行針對(duì)性開發(fā)，只有評(píng)價(jià)模型有更多選擇余地，非臨床研究對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值才能得到實(shí)質(zhì)性提升。”馬金玲向動(dòng)脈網(wǎng)表示。

據(jù)了解，目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在毒理學(xué)研究中仍處于中心地位，但是《中國(guó)食品藥品監(jiān)管》曾發(fā)文分析，人體器官芯片、類器官、人工智能以及計(jì)算機(jī)模擬等替代技術(shù)正處于日新月異的快速發(fā)展階段，可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)將由整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向基于人源細(xì)胞/器官的體外測(cè)試和計(jì)算毒理學(xué)，藥物評(píng)價(jià)的模式和范式可能出現(xiàn)顛覆性變化。

由此看來(lái)，動(dòng)物模型既是挑戰(zhàn)，也是中國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)跨越式發(fā)展的重要機(jī)遇。

03.

從跟跑到并跑，中國(guó)安評(píng)已與國(guó)際接軌

盡管仍有需要完善之處，但中國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)近年來(lái)取得的成績(jī)不容忽視。

馬金玲告訴動(dòng)脈網(wǎng)，從仿制藥到創(chuàng)新藥，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對(duì)非臨床安全性評(píng)價(jià)的要求越來(lái)越高、難度也越來(lái)越大，因?yàn)楫a(chǎn)品在快速迭代，例如ADC藥物，從單一靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，從單一毒素到多毒素組合，新結(jié)構(gòu)、新機(jī)制層出不窮。

而中國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)的發(fā)展，與產(chǎn)業(yè)的崛起相伴而行。

根據(jù)相關(guān)梳理，這段歷程大致可以分為三個(gè)階段：

• 1980—2000年屬于初創(chuàng)期，國(guó)內(nèi)開始推介GLP（藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）概念；

• 2001—2015年屬于成熟和全面實(shí)施期，2003年《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》開始施行，2007年起，新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)必須在GLP認(rèn)證機(jī)構(gòu)開展；

• 2016年以后屬于蓬勃發(fā)展期，藥品審評(píng)審批制度改革拉開大幕，創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入快車道，非臨床安全性評(píng)價(jià)的規(guī)范性和技術(shù)水平也隨之穩(wěn)步提高。

從2021年到2025年，我國(guó)累計(jì)批準(zhǔn)上市創(chuàng)新藥多達(dá)315個(gè)，呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的良好勢(shì)頭，這些成果的背后，離不開非臨床安全性評(píng)價(jià)能力的提升。

尤為值得關(guān)注的是，中國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際的接軌。

馬金玲告訴動(dòng)脈網(wǎng)，從國(guó)際化視角來(lái)看，我國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)體系已經(jīng)走得相當(dāng)靠前，試驗(yàn)設(shè)計(jì)均是參照ICH指導(dǎo)原則執(zhí)行，GLP法規(guī)依從性也可以滿足全球申報(bào)。

“FDA來(lái)國(guó)內(nèi)CRO企業(yè)做現(xiàn)場(chǎng)檢查已經(jīng)是家常便飯，OECD的GLP認(rèn)證也在持續(xù)推進(jìn)。其實(shí)只要法規(guī)依從性和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)做到位，國(guó)內(nèi)安評(píng)機(jī)構(gòu)的試驗(yàn)報(bào)告去FDA或者歐盟申報(bào)，基本沒(méi)有問(wèn)題，目前很多客戶也會(huì)直接用我們的數(shù)據(jù)去海外注冊(cè)申報(bào)。所以國(guó)內(nèi)并非還在‘追趕’，而是已經(jīng)可以‘并跑’了。”

數(shù)據(jù)也支撐了這一判斷。根據(jù)《中國(guó)食品藥品監(jiān)管》發(fā)布的研究，我國(guó)已有15家藥物GLP機(jī)構(gòu)通過(guò)FDA的藥物GLP檢查，11家通過(guò)OECD成員國(guó)的藥物GLP認(rèn)證。近三年來(lái)，我國(guó)超過(guò)40%的藥物GLP機(jī)構(gòu)實(shí)施的新藥研究獲得境外IND許可，16家機(jī)構(gòu)參與研究的新藥已在國(guó)際上市。

從仿制藥時(shí)代的跟跑到創(chuàng)新藥時(shí)代的并跑，中國(guó)非臨床安全性評(píng)價(jià)體系用二十年走完了從標(biāo)準(zhǔn)引入到國(guó)際接軌的跨越之路。面對(duì)In Vivo CAR-T等新型療法帶來(lái)的新挑戰(zhàn)，動(dòng)物模型等短板仍需補(bǔ)齊，但正如馬金玲所言，這既是瓶頸，也是機(jī)遇。

當(dāng)評(píng)價(jià)能力與創(chuàng)新速度真正同頻共振，中國(guó)創(chuàng)新藥走向世界舞臺(tái)中央的那一天，將不再遙遠(yuǎn)。

*封面來(lái)源：pexels

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