Cell |?解鎖再生密碼：皮膚過度神經支配抑制哺乳動物器官水平再生

撰文丨易

在生物體再生能力的譜系中，哺乳動物在器官層面的再生 —— 即損傷后能同時重建來自不同胚層的多種細胞類型并恢復其功能連接 —— 能力極為有限，通常僅限于指尖、鹿角等少數特例。皮膚作為一個由上皮、間充質、神經嵴和血管等多個譜系細胞精密組裝而成的復雜器官，是探索這一根本問題的理想模型。先前研究表明，胚胎期皮膚損傷可實現無瘢痕愈合，甚至能形成毛囊樣結構，暗示早期發育階段可能潛藏著更強大的再生程序。然而，這種能力在出生后迅速喪失，轉變為以纖維化瘢痕形成、功能缺失為特征的修復模式。理解這種從再生到修復的發育性轉變背后的細胞與分子機制，是解鎖哺乳動物內在再生潛能的關鍵。

近日，美國哈佛大學Ya-Chieh Hsu在Cell期刊上發表題為Hyperinnervation inhibits organ-level regeneration in mammalian skin的研究論文，發現哺乳動物皮膚在出生后失去器官水平再生能力的關鍵原因，是由一類特異性成纖維細胞通過分泌CXCL12等因子驅動傷口過度神經支配，形成再生屏障；而通過減少這種過度神經支配，能夠重新激活皮膚的多譜系再生潛力。

首先， 研究團隊 建立了跨發育階段的對比性研究范式，通過在胚胎晚期（E16.5）及出生后（P0、P2、P5、P24）小鼠中構建全層皮膚損傷模型，并結合三維全組織成像、譜系追蹤與組織學分析，清晰揭示了哺乳動物皮膚再生能力的“發育性關閉”現象。結果 發現， 胚胎晚期（E16.5）的皮膚傷口 能夠實現近乎完美的器官水平再生，在損傷區域重建包含毛囊、立毛肌、黑色素細胞、血管、淋巴管以及感覺與交感神經在內的所有譜系細胞，并恢復其功能性連接（ 例如 可引發雞皮疙瘩反應的神經-肌肉-毛囊單元）。相反，出生后僅數日（P5）的皮膚傷口則完全喪失此能力，其愈合結局以瘢痕形成、功能喪失和傷口床內出現異常的過度神經支配為特征。

隨后，為探究這一轉變的細胞與分子基礎， 研究團隊 利用單細胞RNA測序技術，對胚胎與出生后傷口愈合早期的微環境進行了高分辨率解析。結果發現，出生后傷口中存在一個獨特的、在胚胎傷口中完全缺失的傷口特異性成纖維細胞亞群（postnatal wound-specific fibroblast，PWF） 。 這群細胞僅在出生后傷口中出現，占傷口成纖維細胞的絕大部分（約60%），而在胚胎傷口中完全不存在。 其轉錄組特征提示其可能通過分泌 與細胞遷移、炎癥反應及 軸突導向 相關的因子 ，主導了不利于再生的微環境形成。

進一步，為了從該細胞群分泌的眾多因子中篩選出功能性的再生抑制子，研究團隊開發了一套基于腺相關病毒的宮內胚胎傷口功能篩選平臺 ， 并 從中鑒定出三個由PWF富集、且功能未知的分泌因子——Cxcl12、Ccl7和Timp1。在功能獲得性實驗中，任何一個因子在胚胎傷口中的單獨過表達，都足以徹底阻斷原本正常的跨譜系再生過程，并重現出生后傷口的核心病理特征 —— 過度神經支配，從而將這三個分子確立為潛在的再生抑制樞紐。

然后，作者通過一系列精細的干預實驗證明，過度神經支配是抑制再生的直接且充分的原因，而非伴隨現象。在胚胎傷口中單獨過表達神經生長因子以誘導神經過度長入，即可模擬再生失敗；反之，在出生后傷口中，通過肉毒毒素阻斷神經遞質釋放，或通過遺傳學手段在成纖維細胞中特異性敲除Cxcl12或在感覺神經元中敲除其受體Cxcr4，均能有效降低傷口神經密度，并成功恢復毛囊等多種皮膚附件的再生。 結果 表明，成纖維細胞通過CXCL12-CXCR4軸驅動的異常神經募集，是封鎖出生后皮膚再生潛能的一個核心可逆性屏障。

綜上所述，本研究首次系統性地闡明，出生后皮膚再生能力的喪失并非由于再生程序的永久性丟失，而是被成纖維細胞驅動的高神經支配這一活躍的抑制性屏障主動封鎖。這項研究不僅揭示了哺乳動物器官再生能力發育性關閉的一個核心機制，也提示通過靶向這一可逆性屏障，可為開發旨在實現完全性、功能性組織再生的療法提供了全新的理論框架和極具前景的干預靶點。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.027

制版人： 十一

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