Nature｜全球首個大樣本隊列前瞻性評估基因組指導的超說明書抗癌治療效果

撰文 | 水王星

在晚期實體腫瘤治療中，基于基因匹配的 超說明書用藥（指適應證、劑量、給藥途徑或適用人群超出國家藥監局核準的藥品說明書范圍的臨床用藥行為。） 已成為無標準治療方案患者的重要選擇，但這類用藥的真實療效、安全性與適用規范，一直缺乏大樣本、系統性的前瞻性證據。

近日， 荷蘭癌癥研究所E. E. Voest和The DRUP Trial Investigators團隊在 Nature 期刊發表 了文章 Prospective evaluation of genomics-guided off-label treatment ，依托全球規模最大的精準腫瘤超說明書用藥研究（Drug Rediscovery Protocol ,DRUP），完成了1610 例晚期實體瘤患者的前瞻性評估，系統揭示了基因組指導下超說明書（off-label，也稱“非標簽用藥”）靶向與免疫治療的臨床獲益、安全性特征與生物標志物價值，為全球晚期腫瘤精準超說明書用藥建立了首個循證框架與實踐標準。

DRUP 研究是一項研究者發起、多中心、非隨機的平臺試驗，專為無標準治療方案、攜帶可作用基因組改變的晚期實體瘤患者設計，通過統一的分子篩查、藥物匹配與療效評估體系，前瞻性捕捉超說明書用藥的真實結局。本次發表的成果覆蓋 2016 年 7 月至 2024 年 5 月接受 37 種不同超說明書藥物治療的患者，其中 39.1% 為罕見癌種 ，共涵蓋 103 種腫瘤類型、75 個治療靶點，填補了精準超說明書用藥缺乏系統性數據的空白。

研究結果顯示，在可評估療效的 1363 例患者中， 臨床獲益率（客觀緩解或疾病穩定≥16 周）達到 34.9%，客觀緩解率為 15.7% ，中位無進展生存期 3.4 個月，中位總生存期 8.2 個月；3 級及以上治療相關不良事件發生率為 28.4%，整體安全性可控。更重要的是，研究明確了超說明書用藥的獲益人群： MSI-H、BRAF p.V600E、TMB-H、BRCA1/2 失活、MET 突變 等生物標志物陽性患者，可獲得顯著更優的無進展生存與臨床獲益，而部分靶點（如 CDK4 擴增、CDKN2A 失活）則獲益有限，為臨床靶點篩選提供了明確依據。

團隊還發現， 腫瘤組織類型會顯著影響部分靶點 - 藥物組合的療效 ，例如 MET 擴增患者使用克唑替尼時，肺癌獲益顯著優于其他腫瘤；PARP 抑制劑在前列腺癌中表現更佳，提示超說明書用藥不能完全 “不問瘤種”，需兼顧分子靶點與組織來源。研究中 7.0% 的患者成為 “超級獲益者”（完全緩解或無進展生存≥2 年），包括多例 BRAF 突變腦腫瘤、MSI-H 腸癌等極難治療人群，證實精準超說明書用藥可帶來突破性、長期生存獲益。

在機制與轉化層面，研究證實 既往治療線數越少、基線身體狀態越好 ，患者越易從超說明書治療中獲益；同時，基于 DRUP 數據生成的證據已被荷蘭監管機構用于超說明書用藥的報銷決策，實現了從臨床研究到衛生政策的直接轉化。安全性方面，28.4% 的患者出現 3 級及以上治療相關不良事件，9.4% 因不良反應停藥， 提示超說明書用藥必須在嚴密監測下開展，不可隨意使用 。

綜上，這項迄今全球最大規模的精準腫瘤超說明書用藥前瞻性研究，終結了 “憑經驗用藥” 的模糊實踐，證實基因組指導的超說明書治療在晚期實體瘤中具備可控安全性與明確獲益，同時劃定了高價值靶點、優勢人群與組織效應邊界。研究明確提出： 超說明書精準用藥必須在系統性評估框架內開展 ，優先選擇高證據等級靶點、盡早介入、兼顧瘤種與分子特征，并通過國際合作加速罕見靶點驗證，為全球臨床規范、政策制定與新藥擴適應癥提供了里程碑式的循證基礎。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10405-x

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