Nat Biomed Eng | 路嘉宏/牛張明團隊發布中藥與天然產物智能研發平臺，助力阿爾茨海默病藥物研發

“物質基礎不明”和“作用機制不清”是中藥藥效物質研究的核心痛點，也是制約中藥現代化與國際化的關鍵科學瓶頸。如何從復雜的中藥體系中高效發現活性分子、闡明其作用機制，是當前中醫藥研究亟待突破的難題。

阿爾茨海默病（AD）患者全球已逾5000萬，且隨人口老齡化持續增長，其沉重的治療與護理負擔已構成嚴峻的公共衛生挑戰。現有療法極為有限，近年獲批的Aβ單抗雖能延緩早期認知衰退，但臨床獲益有限且副作用顯著。細胞自噬是清除毒性蛋白和破損細胞器、維持神經元穩態的關鍵機制，而AD患者腦內自噬功能顯著受損，因此增強自噬可能成為AD治療的新策略。然而，傳統自噬誘導劑多作用于mTOR通路、副作用明顯，且難以穿透血腦屏障（BBB），臨床轉化受阻。中藥是神經保護活性分子的重要來源，但其成分復雜、傳統篩選效率低下。如何從豐富的中藥資源中高效發掘能有效穿越BBB的自噬誘導劑，成為中醫藥現代化研究的關鍵挑戰。

針對上述挑戰，2026年4月24日，澳門大學中華醫藥研究院、中藥機制與質量全國重點實驗室路嘉宏團隊聯合杭州德睿智藥科技有限公司CEO牛張明、帝國理工學院及華中科技大學等機構的研究人員，在Nature Biomedical Engineering在線發表題為“DeepDrugDiscovery identifies blood-brain barrier permeable autophagy enhancers for Alzheimer's disease”的研究成果。研究團隊通過該平臺從116萬余種中藥及天然來源化合物中篩選出候選分子，經細胞、線蟲及小鼠模型的跨物種驗證，最終確定兩種天然產物來源的化合物：Ombuin（一種黃酮類化合物）和2-Hydroxycinnamic acid（一種酚酸類化合物），可穩定誘導自噬并顯著改善AD模型小鼠認知功能。

搭建人工智能平臺，實現中藥活性成分的高通量精準篩選

研究團隊首先構建了一個包含116萬余種化合物的高質量庫（以中藥及天然產物來源分子為主體），并采用變分自編碼器（VAE）與門控循環單元（GRU）融合模型對分子進行表征學習。為確立可靠的參照標準，團隊基于自主開發的自噬調控劑方法學完整性評分系統（AMSS，發表于 Autophagy 2020）及線粒體自噬調控劑表征系統（MMCS，發表于 Pharmacological Research 2023），從文獻中嚴格篩選并最終確定了50個機制明確、方法學質量高的mTOR非依賴型自噬誘導劑作為參考集。隨后，通過分子注意力機制，平臺在秒級時間內完成50×116萬相似度矩陣計算，快速篩選出6834個高相似度候選物。

隨后，團隊利用ADMET平臺進行多級過濾，包括理化性質、成藥性評估以及BBB通透性預測。最終從候選庫中鎖定15個具有良好BBB穿透潛力和藥物屬性的化合物進入實驗驗證階段。該平臺現已開源發布（https://deepdrugdiscovery.mindrank.ai/），為中藥活性成分的快速發現提供了強大工具。

細胞與動物模型驗證，Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid清除AD病理蛋白并改善認知功能

在細胞層面，研究團隊利用自噬報告細胞系及免疫印跡分析，確認15個候選化合物均能誘導自噬，且不抑制mTOR及其下游底物的磷酸化，表明其mTOR非依賴性機制。其中Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid表現最為突出：在過表達突變型tau或APP的細胞模型中，二者顯著降低多個磷酸化tau位點及APP剪切產物水平；使用自噬抑制劑可逆轉這些效應，證明其依賴自噬－溶酶體途徑清除病理蛋白。

在線蟲模型（表達人源tau P301L）中，Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid顯著增加GFP::LGG-1 puncta（自噬活性標志），降低tau蛋白水平，并在趨化性學習記憶測試中恢復線蟲的記憶能力。此外，兩種化合物分別將tau轉基因線蟲的中位壽命延長6天和4天，且未觀察到發育毒性或副作用。

在3×Tg-AD小鼠模型中，連續給藥后，治療組在Morris水迷宮、Y迷宮及新物體識別測試中均表現出顯著改善的空間學習與工作記憶。免疫組化與免疫印跡分析顯示，海馬CA1區磷酸化tau（p-Thr217）和Aβ沉積顯著減少，LC3-II水平升高、p62水平下降，證實自噬通量增強。

藥代動力學證實Ombuin具備優良血腦屏障穿透能力

血腦屏障是中樞神經系統藥物研發的主要障礙。研究團隊對Ombuin和2-Hydroxycinnamic acid進行了系統的藥代動力學評估。小鼠經尾靜脈注射10 mg/kg后，Ombuin在0.5小時腦內濃度達到516.00 ± 138.70 ng/g，腦/血漿比值超過10，表明其具有優良的BBB穿透能力。該結果證明了DeepDrugDiscovery平臺在預測BBB通透性方面的可靠性，為后續腦靶向藥物開發奠定了基礎。

意義與展望：AI賦能中醫藥，開啟精準自噬治療新篇章

本研究首次將機制驅動的AI虛擬篩選與跨物種實驗驗證深度融合，從中醫藥與天然產物資源中成功發現兩類結構新穎、可穿越血腦屏障的mTOR非依賴型自噬誘導劑，為阿爾茨海默病治療提供了具有自主知識產權的先導化合物。DeepDrugDiscovery平臺的開源發布，不僅極大加速了中藥活性成分的發現與機制解析，也為其他難治性神經系統疾病的藥物篩選開辟了新路徑。

該工作充分體現了人工智能賦能中醫藥現代化的巨大潛力：通過算法挖掘天然產物的多靶點、多途徑調控優勢，有望突破傳統“一藥一靶”的研發瓶頸，推動源于中醫藥的創新藥物走向國際。

本論文通訊作者為澳門大學路嘉宏副教授與杭州德睿智藥科技有限公司CEO牛張明。共同第一作者為董雨博士（澳門大學）、肖祥路（德睿智藥/帝國理工學院）、莊旭旭博士（澳門大學）及吳文凡（德睿智藥/華中科技大學）。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01667-x

在線閱讀：https://rdcu.be/ffbgT

AI平臺網址：https://deepdrugdiscovery.mindrank.ai/

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