破局ADC間質(zhì)性肺炎挑戰(zhàn)，中國科學(xué)家AACR發(fā)表口頭報告

在2026年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所郭鵬、陸葉研究員聯(lián)合重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院何大維教授、浙江省人民醫(yī)院楊柳教授、浙江省腫瘤醫(yī)院方美玉、韋青、吳杰教授團(tuán)隊及合作伙伴，以口頭報告形式發(fā)布最新研究成果。該研究聚焦抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相關(guān)間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生機(jī)制與風(fēng)險預(yù)警，提出以血清透明質(zhì)酸（HA）為核心的聯(lián)合纖維化標(biāo)志物組合，有望成為預(yù)測ADC相關(guān)ILD的臨床有效標(biāo)志物，為ADC治療的安全性監(jiān)測與伴隨診斷提供了新的科學(xué)依據(jù)。

來源：AACR

ADC療效快速突破，ILD仍是臨床應(yīng)用中的關(guān)鍵安全性挑戰(zhàn)

以Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）為代表的ADC藥物，近年來在HER2陽性及HER2低表達(dá)腫瘤治療中持續(xù)取得突破，已成為實體瘤精準(zhǔn)治療的重要代表藥物之一。但與此同時，ADC相關(guān)ILD仍是限制其進(jìn)一步廣泛應(yīng)用的重要不良反應(yīng)，嚴(yán)重時甚至可能危及生命。近期B7H3等新靶點ADC在臨床試驗中亦多次出現(xiàn)致死性ADC相關(guān)ILD事件。因此，建立可靠的風(fēng)險預(yù)測手段和早期監(jiān)測體系，已成為當(dāng)前ADC臨床應(yīng)用和安全性管理中的關(guān)鍵問題。

罕見腫瘤研究破冰，開啟“年齡依賴性肺易感性”新視角

圍繞這一臨床難題，研究團(tuán)隊首先從罕見腫瘤臨床研究中捕捉到關(guān)鍵線索。浙江省腫瘤醫(yī)院方美玉教授團(tuán)隊在T-DXd治療青少年結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤（DSRCT）患者過程中觀察到，ADC相關(guān)間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為0%，明顯低于成年腫瘤患者中約16%的既往報道水平。類似結(jié)果也見于美國PEPN1924研究[1]，在接受T-DXd治療的骨肉瘤年輕患者中同樣未見明確ILD發(fā)生。基于中美兩項臨床觀察的一致提示，研究團(tuán)隊提出，ADC相關(guān)間質(zhì)性肺炎可能存在“年齡依賴性肺易感性”，并以此為突破口進(jìn)一步開展機(jī)制研究。

動物模型進(jìn)一步驗證：年輕個體對ADC肺毒性更不易感

為驗證上述臨床發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步建立了幼年與成年小鼠對照模型。結(jié)果顯示，T-DXd相關(guān)肺損傷呈現(xiàn)出明確的年齡差異：成年小鼠更容易出現(xiàn)ADC相關(guān)間質(zhì)性肺炎表型，而幼年小鼠則表現(xiàn)出顯著更低的肺毒性易感性。這一結(jié)果與前述臨床觀察相互印證，進(jìn)一步支持了“年齡依賴性肺易感性”的判斷，也提示年齡并非單純的人群背景因素，而可能是影響ADC相關(guān)ILD發(fā)生風(fēng)險的重要生物學(xué)變量。

單細(xì)胞測序揭示：血管損傷與ECM重塑共同推動ILD進(jìn)展

為進(jìn)一步解析這種年齡差異背后的生物學(xué)機(jī)制，研究團(tuán)隊結(jié)合單細(xì)胞RNA測序，對幼年和成年肺組織進(jìn)行了系統(tǒng)比較。結(jié)果顯示，幼年肺組織中的肺泡巨噬細(xì)胞在數(shù)量和成熟狀態(tài)上均不同于成年肺組織；在T-DXd刺激下，成年肺組織更容易出現(xiàn)向炎癥相關(guān)狀態(tài)轉(zhuǎn)化的巨噬細(xì)胞群體，并伴隨肺血管內(nèi)皮激活、血管損傷以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑等一系列下游變化，而這些改變在幼年肺組織中則明顯較弱。基于此，研究團(tuán)隊提出，肺泡巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，聯(lián)合血管屏障受損和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑，可能共同構(gòu)成ADC相關(guān)ILD進(jìn)展的關(guān)鍵病理鏈條。

探索性臨床研究取得突破：HA聯(lián)合模型顯示良好ILD預(yù)測效能

在機(jī)制研究之外，本項工作更具臨床轉(zhuǎn)化意義的亮點之一，是圍繞血清標(biāo)志物開展的探索性臨床研究。浙江省人民醫(yī)院楊柳教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院何大維教授和浙江省腫瘤醫(yī)院吳杰教授團(tuán)隊合作基于ADC相關(guān)ILD患者樣本，進(jìn)一步構(gòu)建了纖維化相關(guān)血清指標(biāo)聯(lián)合模型。結(jié)果表明，優(yōu)化后的血清標(biāo)志物組合在ADC相關(guān)ILD風(fēng)險識別中表現(xiàn)出較好的預(yù)測效能，AUC達(dá)到93%，靈敏度為90%，特異性為85%。

病例動態(tài)監(jiān)測進(jìn)一步顯示：在胸部 CT 尚未出現(xiàn)明確 ILD 影像學(xué)異常時，患者血清透明質(zhì)酸水平已呈進(jìn)行性升高；直至 CT 上出現(xiàn)明確 ILD 早期病變時，該指標(biāo)已升至正常上限的10余倍。這提示，血清透明質(zhì)酸的異常升高顯著早于影像學(xué)ILD表現(xiàn)，可作為ADC相關(guān)ILD的早期預(yù)警標(biāo)志物，為臨床及時干預(yù)、改善患者預(yù)后爭取寶貴的時間窗口。

圖1. 患者治療隨訪期間肺部影像學(xué)及血清透明質(zhì)酸變化 （由研究團(tuán)隊提供）

值得注意的是，該檢測方案可直接依托國內(nèi)臨床使用的肝纖維化四項血清標(biāo)志物檢測體系開展，具有檢測路徑成熟、操作簡便、成本較低、易于推廣等優(yōu)勢，因此具備較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化可行性和應(yīng)用效率。相比影像學(xué)改變往往滯后于組織損傷發(fā)生，血清標(biāo)志物檢測具有無創(chuàng)、便捷、可動態(tài)監(jiān)測等特點，更適合作為ADC治療過程中的風(fēng)險預(yù)警工具。研究團(tuán)隊認(rèn)為，基于透明質(zhì)酸的聯(lián)合血清指標(biāo)組合，有望幫助臨床更早識別高風(fēng)險患者，提升ADC安全性管理水平。

IVIG治療獲臨床驗證，為治療ADC相關(guān)ILD提供新路徑

此前，該團(tuán)隊已于2025年報道過ADC誘導(dǎo)間質(zhì)性肺炎的關(guān)鍵[2]，明確肺部血管旁肺泡巨噬細(xì)胞脫靶攝取T-DXd是導(dǎo)致ADC相關(guān)ILD的主要原因，并提出采用靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）或ADC母本抗體（曲妥珠單抗）對肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)行免疫抑制的治療方案，且已在動物模型中完成有效性驗證。

來源：Chest2026, 169(3):e89-e91

令人欣喜的是，2026年3月，加拿大麥克馬斯特大學(xué)（McMaster University）的Colin Adams醫(yī)生采用IVIG治療方案，成功治愈世界首例四級ADC誘導(dǎo)ILD患者，進(jìn)一步證實了該治療策略的臨床可行性，為ADC相關(guān)ILD的臨床治療提供了有效治療方案[3]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Reed, D. R. et al.PEPN1924, A Phase II Study of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With Recurrent Human Epidermal Growth Factor Receptor 2+ Osteosarcoma: A Children’s Oncology Group Pediatric Early-Phase Clinical Trial Network Study. JCO Oncol Adve2500094 (2025) doi:10.1200/OA-25-00094.

[2]Wei, Q. et al. Perivascular Niche-Resident Alveolar Macrophages Promote Interstitial Pneumonitis Related to Trastuzumab Deruxtecan Treatment. Cancer Res85, 2081–2099 (2025).

[3]Abbasi, S. A., DeCarolis, M., Mohan, S. & Adams, C. J. A 49-Year-Old Woman With Trastuzumab-Deruxtecan-Induced Pneumonitis Responsive to IV Immunoglobulin Therapy After Failed Steroid Treatment. CHEST169, e89–e91 (2026).

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