Cell Metab?|?GLP-1受體介導的司美格魯肽護肝作用

撰文 | 染色體

GLP-1由腸L細胞分泌，可促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素并延緩胃排空，從而用于2型糖尿病治療，同時抑制食欲并促進減重【1】。其應用已擴展至心血管、腎臟及多種代謝相關疾病領域，且司美格魯肽在代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）中可改善脂肪性肝炎及纖維化【2】。

近日，來自加拿大多倫多西奈山醫院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的 Daniel J. Drucker 團隊在 Cell Metabolism 期刊發表題為 The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors （司美格魯肽的非減重護肝效應由肝竇內皮GLP-1受體驅動）的文章。 研究表明，司美格魯肽可通過肝竇內皮細胞GLP-1受體介導的肝內信號網絡改善MASH，其肝保護作用可獨立于體重下降存在，主要通過調控內皮損傷-修復及代謝重編程通路，從而改善脂肪變性、纖維化及免疫異常。

盡管GLP-1類藥物在多種疾病中療效明確，但其改善器官功能的機制仍未完全闡明，且部分作用被認為與減重無關【3】。在代謝性肝病中，司美格魯肽可降低炎癥指標【4】，但GLP-1受體在肝細胞、Kupffer細胞及肝星狀細胞中均未檢測到表達，主要局限于肝臟非實質細胞，尤其是內皮細胞及部分T細胞【5】。

司美格魯肽的無減重肝保護作用

首先，研究人員利用多種MASH小鼠模型（GLP-1R缺失及組織特異性敲除）系統評估司美格魯肽作用。結果顯示，在部分模型中即使無體重下降，司美格魯肽仍顯著改善肝臟病理，包括降低ALT/AST、減輕脂肪變性及纖維化，并改善肝免疫微環境。該效應在雌雄及不同飲食模型中均存在，提示作用具有廣泛性。機制分析表明，GLP-1R缺失并未完全消除肝臟獲益，脂肪變性、纖維化及B細胞恢復仍可在無減重情況下發生，而巨噬細胞調控更依賴體重變化。免疫譜分析發現，CDHFD誘導T細胞擴增及效應記憶T細胞偏移，司美格魯肽可逆轉該異常并部分恢復中央記憶T細胞，同時降低TNF-α水平。研究表明，司美格魯肽的肝保護作用中炎癥、纖維化及免疫重塑部分可獨立于體重下降實現。

肝竇內皮GLP-1R是司美格魯肽護肝作用的關鍵 樞紐

單細胞 RNA測序顯示，GLP-1R主要表達于肝竇內皮細胞（LSECs），并富集于肝小葉中央靜脈區亞群，同時在部分耗竭CD8 ? T細胞中也有表達。空間分析提示 Glp1r + LSECs具有明確分區特異性，其分布受疾病與治療調節但核心定位穩定。功能實驗表明，在Tie2 ? 細胞中敲除GLP-1R后，盡管司美格魯肽仍可改善體重與糖代謝，但其對脂肪變性、纖維化及炎癥的改善顯著減弱或消失，提示肝保護作用依賴該通路。進一步機制顯示，GLP-1R缺失導致Cd36、Cxcl2、Fabp4等脂質代謝及炎癥相關基因調控紊亂，并無法逆轉 T細胞異常及TNF-α升高。AAV8介導的內皮特異性敲低進一步證實GLP-1R在LSECs中是司美格魯肽改善MASH的關鍵基礎。

內皮GLP-1R驅動司美格魯肽重塑MASH肝微環境

研究表明，在缺失內皮GLP-1R的情況下，盡管司美格魯肽仍可改善體重與糖代謝，但其對肝脂肪變性、纖維化及炎癥（ALT/AST下降、Col1a1/Col4a1表達降低、TNF-α及CXCL2調控）以及免疫重塑（T/B細胞比例及T細胞亞群重編程）的改善均明顯減弱或消失，提示內皮GLP-1R是其局部肝臟效應的必要條件。分析進一步顯示，MASH狀態下肝竇內皮細胞發生顯著重編程，表現為炎癥通路（TGF-β、IL-1、TNF）上調及代謝功能（線粒體功能、氧化應激、胰島素信號）下降。司美格魯肽可逆轉該狀態，恢復代謝與抗炎程序，并抑制內皮“毛細血管化”及EMT樣改變，維持LSEC分化狀態。機制上， Glp1r + LSECs在損傷與治療過程中表現出獨特轉錄反應，可選擇性調控遷移、趨化及炎癥相關通路，并優先響應司美格魯肽誘導的代謝重編程，是肝損傷感知與修復的關鍵細胞群。細胞通訊分析進一步表明，MASH導致肝內細胞間信號網絡整體削弱，而司美格魯肽可恢復VWF、SELE、CEACAM及EDN等關鍵內皮信號通路，重建內皮-免疫-實質細胞間通信網絡，其中 Glp1r + LSECs發揮核心樞紐作用。蛋白組學結果進一步證實，司美格魯肽可逆轉脂質代謝異常、纖維化及炎癥相關蛋白表達，并恢復線粒體及氨基酸代謝通路。LSEC來源的FABP4、CD36等分子在轉錄與蛋白水平一致下降，并與臨床GLP-1RA試驗標志物一致，提示其具有潛在轉化價值。總之，司美格魯肽通過肝竇內皮GLP-1R驅動的多層級重編程（轉錄組-蛋白組-細胞通訊），系統性重塑MASH肝臟微環境，是其抗脂肪變性、抗纖維化及免疫調控作用的核心機制。

綜上所述，該研究 通過多種基因敲除與肝內皮細胞特異性模型結合單細胞轉錄組、組織學及蛋白組分析，解析GLP-1R激動劑司美格魯肽的護肝機制。結果顯示，其可通過作用于GLP-1R陽性的肝竇周區內皮細胞，改善炎癥、纖維化及免疫重塑，且該作用不依賴體重變化。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.011

制版人： 十一

參考文獻

[ 1] Drucker, D.J. (2025). GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond.Nat. Rev. Drug Discov.24, 631-650. https://doi.org/10.1038/ s41573-025-01183-8.

[2] Sanyal, A.J., Newsome, P.N., Kliers, I., Ostergaard, L.H., Long, M.T., Kjaer, M.S., Cali, A.M.G., Bugianesi, E., Rinella, M.E., Roden, M., et al. (2025). Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.N. Engl. J. Med.392, 2089-2099. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2413258.

[3] Drucker, D.J. (2024). The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity.Science385, 258-260. https://doi.org/10.1126/science.adn4128.

[ 4 ] Jara, M., Norlin, J., Kjaer, M.S., Almholt, K., Bendtsen, K.M., Bugianesi, E., Cusi, K., Galsgaard, E.D., Geybels, M., Gluud, L.L., et al. (2025). Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.Nat. Med.31, 3128-3140. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03799-0.

[ 5] Andersen, D.B., Grunddal, K.V., Pedersen, J., Kuhre, R.E., Lund, M.L., Holst, J.J., and Orskov, C. (2021). Using a reporter mouse to map known and novel sites of GLP-1 receptor expression in peripheral tissues of male mice.Endocrinology162, bqaa246. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa246.

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