Cell Rep丨孟曉明聯合陳飛團隊發文揭示RNA m5C修飾調控腎臟纖維化的新機制

慢性腎臟病（CKD）已成為全球重大公共衛生問題。2025年5月， WHO 將其正式納入全球重點防控的非傳染性疾病。目前全球約8.5億人罹患CKD，嚴重威脅人類健康。腎臟炎癥與纖維化是CKD進展的核心病理過程，也是連接多種損傷因素與疾病進展的關鍵樞紐，二者相互促進、互為因果。盡管這一病理過程已逐漸明晰，但其分子調控機制仍未闡明，臨床上更缺乏特異性防治藥物。因此，亟需尋找能夠快速、協同調控炎癥 /纖維化 基因群表達的上游機制，從而發現更具成藥性的抗炎抗纖維化新靶點。表觀遺傳修飾可在不改變DNA序列的前提下快速響應損傷信號并調控基因表達。其中，RNA修飾（如m6A、m5C、m7G等）作為表觀調控的前沿領域，兼具快速響應與可干預優勢，有望成為連接損傷信號與細胞炎性表型轉換 及后續炎癥驅動的纖維化 的理想靶點。

該團隊近期研究發現，不同RNA修飾在腎小管上皮細胞的炎性損傷、修復障礙及后續炎癥驅動的纖維化進展各階段中分別發揮關鍵作用。在腎 臟炎癥 早期，腎小管上皮細胞 中 METTL3 介導的 m6A修飾 與 METTL1 介導的 m7G修飾啟動上皮細胞內炎癥開關，誘發腎小管上皮細胞自身的炎癥反應和損傷（Sci Transl Med, 2022；Kidney Int, 2026） 。 腎小管上皮細胞不僅自身發生炎性轉化，還可通過旁分泌機制調控免疫細胞， 進而 塑造腎臟炎癥微環境。 團隊發現， 腎小管上皮細胞 中NAT10介導的 ac4C修飾直接調控CCL2和CXCL1等系列趨化因子，促進巨噬細胞和中性粒細胞 的 迅速浸潤（PNAS, 2025） 。此外，NSUN7介導的m5C修飾激活SPARC表達并促進 HMGB1釋放，形成SPARC/HMGB1軸驅動的持續性炎癥信號放大環路 （PNAS, 202 6 ） 。 而隨著炎癥進展，巨噬細胞來源的METTL1可通過促進代謝重編程，放大免疫細胞自身的炎癥級聯反應，加劇炎癥的快速發展（Sci Immunol , 2025；Nat Rev Nephrol, 2025）。然而，在 慢性腎臟的不良修復階段 ，RNA修飾如何 影響纖維化進程 ， 目前 仍缺乏系統的 研究 。

近日，安徽醫科大學孟曉明團隊聯合復旦大學陳飛團隊在Cell Reports雜志在線發表了題為NSUN2-mediated GATM m5C methylation regulates creatine metabolism to drive mitochondrial fission and promote renal fibrosis的研究論文。該研究發現，NSUN2介導的GATM mRNA m5C修飾調控肌酸代謝紊亂促進線粒體裂變進而加劇腎臟纖維化。

研究團隊首先在CKD患者腎組織樣本及多種腎臟纖維化小鼠模型中發現，RNA m5C修飾水平及甲基轉移酶NSUN2的表達均顯著升高。相關性分析顯示，NSUN2表達水平與CKD患者的腎小球濾過率呈顯著負相關。進一步，團隊構建了腎小管上皮細胞特異性NSUN2敲除小鼠模型，結果表明，敲除NSUN2可顯著減輕多種因素誘導的腎臟組織病理損傷及纖維化。在機制研究方面，團隊聯合m5C-BS-seq與RNA-seq測序，系統篩選NSUN2調控的下游靶點，發現甘氨酸脒基轉移酶（GATM）——肌酸合成過程中的限速酶——是NSUN2介導m5C修飾的關鍵靶基因。在RNA結合蛋白YBX1的參與下，NSUN2介導的GATM mRNA m5C修飾可增強其穩定性。靶向氨基酸代謝組學分析顯示，在缺血再灌注損傷誘導的腎臟纖維化組織中，肌酸含量顯著升高；而敲除NSUN2后，肌酸含量明顯下降。進一步研究證實，GATM不僅作為肌酸合成的限速酶促進肌酸生成，還能與線粒體裂變蛋白Drp1結合，共同驅動線粒體裂變，從而加劇腎臟纖維化。最后，研究團隊通過計算機輔助篩選，鑒定出化合物AK為一種新型NSUN2小分子抑制劑，提示靶向NSUN2的藥物干預策略具有明確的可行性。

該研究通過構建腎小管上皮細胞NSUN2條件性敲除小鼠模型，系統揭示了腎小管上皮細胞中NSUN2介導的GATM mRNA m5C修飾在腎臟纖維化進程中的核心調控功能；GATM作為肌酸合成的限速酶，通過雙重機制驅動纖維化進程：一方面促進肌酸生成，另一方面與Drp1相互作用并誘導線粒體裂變。此外，本研究還發現新型NSUN2小分子抑制劑在多種腎臟纖維化模型中均展現出優異的抗纖維化活性與良好的安全性。該研究不僅為理解 “表觀遺傳修飾—代謝重編程—器官纖維化” 的級聯調控機制提供了全新視角，也為慢性腎臟病的靶向治療開辟了新的干預策略與潛在藥物靶點。

安徽醫科大學孟曉明教授、汪佳男副教授和復旦大學陳飛教授為本文共同通訊作者。安徽醫科大學博士研究生鎖孝國，碩士研究生張萌萌、朱旗和青年教師羅啟超為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117253

制版人：十一

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