Nature |?生命全領(lǐng)域的基因組建模與設(shè)計模型——Evo 2

撰文丨易

理解生命藍圖的復(fù)雜性是生物學(xué)的核心挑戰(zhàn)之一。DNA作為所有生命形式的信息載體，其序列編碼了從分子功能到系統(tǒng)行為的全部指令。盡管基因組測序、合成和編輯技術(shù)已取得長足進步，但我們?nèi)匀蝗狈ψ銐虻闹R來預(yù)測大多數(shù)基因組變化的影響，或是有邏輯地設(shè)計全新的生物系統(tǒng)。傳統(tǒng)方法在解析非編碼區(qū)域的功能、理解跨物種的保守性以及從零開始設(shè)計功能性基因組方面存在顯著瓶頸。近年來，從海量生物序列數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)的人工智能模型，為預(yù)測和設(shè)計生物功能提供了新的可能。然而，現(xiàn)有的模型通常在數(shù)據(jù)廣度（覆蓋所有生命域）、序列上下文長度（理解長距離基因組相互作用）以及多功能性（統(tǒng)一處理DNA、RNA和蛋白質(zhì)）方面存在局限。Evo 1等先前模型主要專注于原核生物，對更復(fù)雜、含有大量非編碼區(qū)的真核基因組建模能力不足。因此，開發(fā)一個能夠整合所有生命形式、跨越不同生物組織層次、并兼具強大預(yù)測與生成能力的通用基因組基礎(chǔ)模型，成為推動計算生物學(xué)和合成生物學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵需求。

近日，美國弧形研究所Brian L. Hie和Patrick D. Hsu在Nature期刊發(fā)表題為Genome modelling and design across all domains of life with Evo 2的研究論文，開發(fā)了能夠統(tǒng)一理解并設(shè)計生命全領(lǐng)域基因組的Evo 2模型，它不僅實現(xiàn)了在基因組序列變異功能預(yù)測方面的突破，還能在外部功能模型的引導(dǎo)下生成具有預(yù)設(shè)表觀遺傳模式的合成DNA序列。

研究團隊 首先利用了一個覆蓋細菌、古菌、真核生物和噬菌體、包含超過9萬億個DNA堿基對的超大規(guī)模基因組數(shù)據(jù)集，并采用創(chuàng)新的StripedHyena 2卷積混合架構(gòu)，訓(xùn)練出了擁有百萬個token上下文窗口的基礎(chǔ)模型Evo 2。該方法使模型具備了理解長程基因組相互作用的空前能力。結(jié)果顯示，Evo 2能夠零樣本地準確預(yù)測遺傳變異的功能影響，其序列似然度的變化精準反映了從啟動子、密碼子到不同物種遺傳密碼的進化約束，并在人類臨床變異預(yù)測上實現(xiàn)了對以往通用模型的超越，特別是在非SNV變異和BRCA1非編碼區(qū)變異預(yù)測上表現(xiàn)優(yōu)異。

隨后， 研究團隊 通過可解釋性分析技術(shù)，對模型內(nèi)部的表示進行了解析。利用稀疏自編碼器分析Evo 2的神經(jīng)元激活模式，該方法揭示出模型內(nèi)部自發(fā)學(xué)習(xí)到了豐富且可解釋的生物學(xué)特征。研究結(jié)果證實，模型學(xué)到的抽象特征直接關(guān)聯(lián)于外顯子-內(nèi)含子邊界、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)乃至原噬菌體區(qū)域等多種核心生物元件，表明這個模型確實建立了對基因組語法和語義的深度理解。

進一步， 研究團隊 評估了Evo 2作為生成模型的強大能力。通過設(shè)計基因補全、細胞器及微型基因組生成等一系列任務(wù)，該方法展示了模型從提示信息中生成連貫、合理生物序列的潛力。結(jié)果表明，Evo 2生成的線粒體基因組在基因組成和順序上高度仿真，生成的原核基因組中大部分基因含有有意義的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，其生成的蛋白質(zhì)在長度和二級結(jié)構(gòu)分布上與天然蛋白相似，證明了其在基因組尺度設(shè)計的可行性。

然后，作者將Evo 2的生成能力與外部預(yù)測模型結(jié)合，開創(chuàng)性地提出了一個推理時引導(dǎo)的設(shè)計范式。該方法的核心是利用Evo 2作為序列生成器，同時以染色質(zhì)可及性預(yù)測模型作為“指導(dǎo)評分函數(shù)”，通過波束搜索技術(shù)進行優(yōu)化。研究結(jié)果取得了突破性成功：Evo 2成功生成了包含特定“莫爾斯電碼”圖案在內(nèi)的復(fù)雜染色質(zhì)開放模式的DNA序列，并將這些序列在小鼠和人類細胞中進行了實驗驗證。實驗測得的染色質(zhì)可及性圖譜與設(shè)計目標高度吻合，準確率極高，且生成序列中富含與細胞類型相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序，展現(xiàn)出超越簡單隨機生成策略的生物學(xué)合理性。

總結(jié)而言，本研究通過構(gòu)建一個超大規(guī)模、長上下文的基因組基礎(chǔ)模型Evo 2，系統(tǒng)性地結(jié)合了零樣本預(yù)測、可解釋性分析、大規(guī)模序列生成和推理時引導(dǎo)設(shè)計等多種方法。其結(jié)果不僅證明了該模型在理解遺傳密碼、預(yù)測變異影響方面達到了新的高度，更重要的是，它成功地將強大的生成能力與特定的功能設(shè)計目標相結(jié)合，首次實現(xiàn)了對哺乳動物細胞表觀基因組狀態(tài)的按需編程，為人工智能驅(qū)動的基因組理解和設(shè)計建立了全新的強大平臺。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10176-5

制版人： 十一

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