遺傳耳聾可治！首個聽力恢復療法獲批上市

4月23日，再生元宣布Otarmeni（lunsotogene parvec-cwha，DB-OTO）獲得FDA加速批準上市，用于治療存在重度至極重度以及重度感音神經性聽力損失（任何頻率>90分貝聽力水平）的兒童和成人患者。這些患者的聽力損失與耳畸蛋白（otoferlin，OTOF，在內毛細胞的囊泡釋放和信號轉導方面起到重要作用）編碼基因出現雙等位基因變異相關，外毛細胞功能尚有，且同側耳無人工耳蝸植入。術前影像顯示無法進入內耳的患者，包括乳突異常氣動或中耳和內耳有臨床顯著解剖變異的患者，不建議使用Otarmeni。

該藥物是首個可用于治療OTOF相關聽力損失的體內基因療法，是FDA專員國家優先審查代金券（CNPV）試點計劃批準的首個基因療法，也是該計劃批準的第二個新分子實體。并且，再生元將在美國向患者免費提供治療。

DB-OTO是再生元開發的一款基于腺病毒載體（AAV）的基因療法，旨在通過遞送OTOF基因的正常工作拷貝至耳蝸（類似于人工耳蝸植入的程序），選擇性增強攜帶OTOF編碼基因突變患者的功能性OTOF表達水平，使耳朵能夠將聲音傳遞到大腦，從而實現聽覺的持續恢復。在該基因療法中，新引入的OTOF基因受專有的細胞特異性Myo15啟動子控制，旨在限制正常表達OTOF的毛細胞的生成。

此次批準是基于I/II期CHORD研究的數據。該研究分為兩部分：①初始劑量遞增隊列（A部分），受試者在一側耳朵接受一次DB-OTO耳蝸內輸注；②擴展隊列（B部分），受試者在雙側耳朵接受一次A部分選定劑量的DB-OTO耳蝸內輸注。

聽力改善效果由純音聽力檢查（PTA）和聽性腦干反應（ABR）評估。PTA是測量聽力敏感度的黃金標準，通過測試患者對不同強度（以分貝計）聲音（如頭部轉向聲音傳來的方向）做出的行為反應來進行評估。ABR通過測量大腦對不同強度（以分貝計）聲音產生的腦干電反應，從客觀角度評估聽覺功能?；€時，所有受試者在最大聲音分貝下均存在極重度聽力損失（行為PTA），且無電生理反應（ABR）。

結果顯示：

• 治療第24周，80%（16/20）受試者（10個月-16歲）經PTA評估達到聽力改善標準（≤70分貝聽力水平），另有1例受試者在第48周時達到該標準。達到該標準意味著患者具備自然聽力，通常不需要植入人工耳蝸。

• 治療第24周，70%（14/20）患者在ABR評估中達到≤90分貝閾值。

• 在第48周前接受隨訪的受試者中，所有先前已實現應答的受試者仍然保持應答，42%（5/12）的受試者恢復了包括耳語的正常聽力（≤25分貝聽力水平）。

• 最常見的治療相關不良反應（≥5%）包括中耳炎、嘔吐、惡心、頭暈、操作性疼痛、步態障礙和眼震。

OTOF相關聽力損失是一種極為罕見的疾病，在美國每年影響約50名新生兒 。 盡管耳朵內的所有結構都完整，但OTOF基因變異會導致功能性OTOF缺失，而這對內耳感覺細胞與聽神經之間的溝通至關重要。在此之前，遺傳性OTOF相關聽力損失被認為是永久性耳聾，患者需要終身使用設備輔助改善聽力，但這些設備并不能恢復完整的聲音頻譜。

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